達沙替尼的藥理作用是怎樣的？

達沙替尼（Dasatinib）是一種口服小分子TKI，作用於Src家族激酶。美國食品藥品監督管理局（FDA）批准達沙替尼用於治療患有慢性期、加速期、髓細胞或淋巴母細胞期慢性髓細胞性白血病（CML）和費城染色體陽性急性淋巴母細胞性白血病（Ph+ALL）且對既往治療有耐藥性或不耐受性的成人患者。

納摩爾濃度的達沙替尼抑制下列激酶：BCR-ABL、SRC家族（SRC，LCK，YES，FYN）、c-KIT、EPHA2和PDGFRβ。基於模型研究，預計達沙替尼與ABL激酶的多種構象結合。在體外，達沙替尼在代表甲磺酸伊馬替尼敏感和耐藥疾病變體的白血病細胞系中具有活性。達沙替尼抑製過表達BCR-ABL的CML和ALL細胞系的生長。

在試驗條件下，達沙替尼可以克服由BCR-ABL激酶結構域突變、涉及SRC家族激酶的替代信號通路激活（LYN，HCK）和多藥耐藥基因過表達導致的伊馬替尼耐藥性。在口服給藥後0.5小時至6小時（Tmax）之間觀察到達沙替尼的最大血漿濃度（Cmax）。

在臨床試驗中，2440名接受所有劑量的達沙替尼治療的患者中，有16名患者（＜1%）出現QTc延長的不良反應。 22名患者（1%）出現QTcF＞500ms。在五項2期研究中，865名接受達沙替尼70mg BID治療的白血病患者中，QTcF（90%CI上限）相對於基線的最大平均變化範圍為7ms至13.4ms。

對五項2期患者研究（70mg BID）和一項1期健康受試者研究（100mg單劑量）的數據分析表明，接受達沙替尼治療劑量的受試者的Fridericia校正QTc間期較基線最多增加3至6毫秒，相關的95%置信區間上限＜10毫秒。

在15mg/天（最低批准推薦劑量的0.15倍）至240mg/天（最高批准建議劑量的1.7倍）的劑量範圍內，達沙替尼的藥代動力學表現出血漿藥物濃度時間曲線下面積（AUC）的劑量比例增加和線性消除特徵。

在100mg QD（每日一次）時，穩態Cmax為82.2 ng/mL（CV%69%），AUC為397ng/mL*hr（CV%55%）。發現達沙替尼的清除率不隨時間變化。當以分散在果汁中的片劑形式給予成年健康受試者時，與完整片劑相比，Cmax的調整幾何平均比率為0.97（90%CI：0.85，1.10），AUC的調整幾何平均比率為0.84（90%CI：7.78，0.91）。高脂肪膳食使單劑量100mg達沙替尼的平均AUC增加14%。高脂肪食物的總熱量為985千卡。高脂肪餐中來自脂肪、碳水化合物和蛋白質的熱量分別為52%、34%和14%。