莫洛替尼/莫美替尼的靶點是什麼

莫洛替尼/莫美替尼（Momelotinib）是一種ATP競爭性小分子，可抑制JAK1（半最大抑制濃度[IC50]=11nM）、JAK2（IC50=18nM）、JAK3（IC50=155nM）和TYK2（IC50=17nM）以及其他激酶。該藥物以片劑形式口服給藥，200mg劑量可在健康受試者中提供類似於300mg膠囊製劑的血漿暴露量；食物或奧美拉唑的影響被認為沒有臨床意義。

額外的藥代動力學和安全性研究表明，對於腎功能損害或輕度至中度肝功能損害的患者，可能沒有必要調整莫洛替尼的劑量，但對於重度肝功能損害的患者，建議減少劑量。體外試驗表明，莫洛替尼可抑制Ba/F3-JAK2V617F和人紅白血病（HEL）細胞（IC50=1500nM）以及Ba/F3-MPLW515L細胞（IC50=200nM）的生長，但不抑制BCR的生長 攜帶突變JAK2的細胞係比攜帶突變JAK3等位基因的細胞係被更有效地抑制，並且在具有400nM IC50的HEL細胞中STAT-5磷酸化被抑制。

莫洛替尼選擇性抑制來自紅細胞增多症患者的攜帶JAK2V617F的紅細胞集落的體外生長，並誘導JAK2依賴性造血細胞系的生長抑制和凋亡。在MPN鼠模型中，莫洛替尼使血細胞計數和脾臟大小正常化，並抑制炎症細胞因子的水平。莫洛替尼的其他靶點包括CDK 2/細胞週期蛋白A、MAPK8（JNK1）、PRKCN（PKD3）、PRKD1（PKCμ）、ROCK2、TBK1、FLT3-ITD和ACVR1。