拉羅替尼/拉洛替尼在TRK融合+胃腸癌中顯示療效和耐受性

根據2024年的2期NAVIGATE basket試驗（NCT02576431）的更新數據，接受拉羅替尼/拉洛替尼（Larotrectinib）治療的TRK融合陽性胃腸癌患者經歷了持久的反應，令人鼓舞的存活率和良好的安全性。研究結果包括由獨立審查委員會（IRC）RECIST v1.1評估的總體有效率（ORR）。拉羅替尼是第一種高選擇性中樞神經系統活性TRK抑製劑，被批准用於TRK融合癌成人和兒童患者的腫瘤不可知治療；批准是基於腫瘤反應和持久療效。

在2023年7月20日的截止日期，43名患者符合IRC資格；有效率為28%（95%可信區間[CI]，15%-44%）。特別是，有3例完全緩解（CR；7%），9例部分緩解（PR；21%），19例病情穩定（SD；44%），5例病情進展（PD；12%），7例無法評估（16%）。在24週時，所有患者的疾病控制率為47%（95%CI，31%-62%）。在該患者群體中，中位緩解時間為1.8個月（範圍為1.7-11.1）,中位反應持續時間（DoR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別為27.3個月（95%CI，5.6-不可估計[NE]）、6.1個月（95%CI，4.8-9.2）和12.5個月（95%CI，6.8-29.4）。

在25例符合IRC標準的結直腸癌患者中，ORR為44%（95%CI，24%-63%）；3例CR（12%），8例PR（32%），11例SD（44%），1例PD（4%），2例不可評估（8%）。這些患者的24週疾病控制率為56%（95%CI，35%-76%）。所有符合IRC標準的CRC患者的中位DoR、PFS和OS分別為27.3個月（95%CI，5.6-NE）、7.4個月（95%CI，5.5-NE）和29.4個月（95%CI，6.8-NE）。治療持續時間從0到56個月或更長。

在數據截止時，28名（64%）[全部]患者在治療中取得進展，其中8名（18%）根據研究者評估在進展後繼續治療。 44名患者被納入分析；下一代測序確定所有患者都有NTRK基因融合。平均年齡為67.0歲（32-90歲）。腫瘤類型包括結直腸癌（n=26）、胰腺癌（n=7）、膽管癌（n=4）、胃癌（n=3），闌尾、十二指腸、食管鱗狀細胞癌和肝癌各1例。在結直腸癌患者中，15例為微衛星不穩定性高（MSI-H），9例為不可檢測MSI-H（包括微衛星穩定），2例為未知微衛星狀態。

38名患者（86%）曾接受過全身治療，37名患者（84%）曾接受手術，4名患者（9%）曾接受放射治療。既往系統治療方案的平均次數為2次（範圍0-4）；6名患者（14%）既往有0條系統性治療線，13名患者（30%）既往有1條線，16名患者（36%）既往有2條線，9名患者（20%）既往有3條或更多條線。在對先前全身治療的最佳反應中，1名患者（2%）出現CR，2名患者（5%）出現PR，11名患者（25%）出現SD，10名患者（23%）出現PD。

在數據截止時，TRK融合胃腸道癌患者中不良事件（AE）發生率≥15%，與治療相關的不良事件（TRAE）“主要為1級或2級”。 7名（16%）患者報告了3級或4級TRAE，其中2種最常見的AE是丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶升高。其他AE包括噁心、嘔吐、貧血、腹瀉、中性粒細胞減少、白細胞減少、疲勞、體重減輕、頭暈和便秘。沒有一名患者因TRAE而停止治療。

這些數據支持更廣泛地採用下一代測序小組，包括NTRK基因融合，以識別可能受益於治療的胃腸道癌症患者。