關於拉羅替尼/拉洛替尼藥品的說明書概覽

一、通用名稱：拉羅替尼、Larotrectinib

商品名稱：維泰凱、VITRAKVI

全部名稱：拉洛替尼、硫酸拉羅替尼膠囊、硫酸拉羅替尼口服溶液

二、適應症：

拉羅替尼/拉洛替尼（Larotrectinib）適用於治療患有實體瘤的成人和兒童患者，這些患者可能具有無已知獲得性抗性突變的神經營養受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合體，或者轉移或手術切除可能導致嚴重的發病率，以及沒有令人滿意的替代療法或在治療後有所進展。

三、用法用量：

1、用藥前：根據腫瘤標本中NTRK基因融合的存在，選擇接受拉羅替尼治療的患者。目前還沒有FDA批准的檢測NTRK基因融合的方法。

2、推薦劑量：拉羅替尼的推薦劑量基於患者的體表面積；對於體表面積至少為（≥）1.0m²的成人和兒童患者，使用劑量為每日兩次口服100mg；對於體表面積小於（＜）1.0m²的成人和兒童患者，使用劑量為每日兩次口服00mg/m²，有或無食物，直到疾病進展或直到不可接受的毒性。

3、劑量調整：如果患者使用拉羅替尼出現不良反應，醫生可能會根據病情嚴重程度調整藥物劑量，例如患者首次劑量可調整至每日兩次口服75mg（或75mg/m2）；第二次劑量可調整至每日兩次口服50mg（或50mg/m2）；第三次劑量可調整至每日一次口服100mg（或每日兩次口服25mg/m2）；三次劑量調整後無法耐受的患者應永久停用拉羅替尼。如果不良反應在4週內沒有緩解，永久停用拉羅替尼。

（1）強CYP3A4抑製劑：避免強CYP3A4抑製劑與拉羅替尼合用。如果不能避免，則應減少50%的拉羅替尼劑量。在停用抑製劑3至5個消除半衰期後，恢復服用CYP3A4抑製劑前服用的劑量。

（2）強CYP3A4誘導劑：避免強CYP3A4誘導劑與拉羅替尼合用。如果不能避免，請將拉羅替尼的劑量加倍。在誘導劑停用3至5個消除半衰期後，恢復開始服用CYP3A4誘導劑前服用的劑量。

（3）肝損傷患者：中度（Child-Pugh B級）至重度（Child-Pugh C級）肝功能損害患者的使用拉羅替尼起始劑量減少50%。

4、用藥管理：拉羅替尼膠囊或口服溶液可以互換使用；用u200bu200b水吞服整粒膠囊。不要咀嚼或壓碎膠囊；將玻璃瓶的拉羅替尼口服液存放在冰箱中。不要在下一次預定劑量的6小時內補充遺漏的劑量。如果服用一劑拉羅替尼後出現嘔吐，請在預定時間服用下一劑。

四、不良反應：

在拉羅替尼的臨床研究中，最常見的不良反應（≥20%）為疲勞、噁心、頭暈、嘔吐、貧血、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高、咳嗽、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、便秘和腹瀉；最常見的嚴重不良反應（≥2%）是發熱、腹瀉、敗血症、腹痛、脫水、蜂窩組織炎和嘔吐。

五、供應和儲存：

拉羅替尼有膠囊（25mg、100mg）和口服溶液（20mg/mL）兩種形式存在。膠囊製劑可在室溫20°C至25°C（68°F至77°F）下儲存；允許溫度在15°C到30°C（59°F到86°F）之間波動。口服溶液製劑可在2°C至8°C（36°F至46°F）下冷藏；不要凍結；首次開瓶90天后，丟棄任何未使用的拉羅替尼口服液。

六、特殊人群：

1、女性：根據導致TRK信號改變的先天性突變的人類受試者的文獻報告、動物研究結果及其作用機制，孕婦服用拉羅替尼可導致胚胎-胎兒損傷。因此建議具有生殖能力的女性患者在使用藥物治療期間以及在最後一次給藥後至少1週內使用有效的避孕措施；女性在接受治療期間以及最後一次給藥後1週內不要進行母乳喂養，

2、男性：拉羅替尼可能會降低生育能力，因此建議有生殖能力的女性伴侶的男性在使用拉羅替尼治療期間和最後一次給藥後1週內使用有效的避孕措施。

七、作用機制：

拉羅替尼是原肌球蛋白受體激酶（TRK）、TRKA、TRKB和TRKC的抑製劑。在一系列純化的酶測定中，拉羅替尼抑制TRKA、TRKB和TRKC，IC50值在5-11nM之間。另一種激酶TNK2在大約高100倍的濃度下被抑制。 TRKA、B和C由基因NTRK1、NTRK2編碼，和NTRK3。染色體重排涉及這些基因與不同配偶體的框內融合，可產生組成型激活的嵌合TRK融合蛋白，該蛋白可作為致癌驅動因子，促進腫瘤細胞系中的細胞增殖和存活。

在體外和體內腫瘤模型中，拉羅替尼在由基因融合、蛋白質調節域缺失導致的TRK蛋白組成型激活的細胞中，或在TRK蛋白過度表達的細胞中顯示出抗腫瘤活性。拉羅替尼在TRKA激酶域有點突變的細胞系中活性最低，包括臨床確定的獲得性耐藥突變G595R。 TRKC激酶結構域的點突變與臨床確定的拉羅替尼獲得性耐藥相關，包括G623R、G696A和F617L。xa0