在化學免疫治療誘導中加入伊布替尼/依魯替尼可改善年輕MCL患者的FFS

根據3期TRIANGLE試驗（NCT02858258）的完整數據，在年輕、健康的套細胞淋巴瘤患者（MCL）中，採用伊布替尼/依魯替尼（Ibrutinib）聯合化學免疫治療誘導和自體幹細胞移植（ASCT）進行一線治療，隨後進行伊布替尼維持治療，療效優於單獨使用化學免疫治療誘導和ASCT。在試驗期間，患者被隨機分配接受化學免疫療法加ASCT（A組；n=288）伊布替尼加化學免疫療法和ASCT（A+I組；n=292），或伊布替尼加化學免疫治療不加ASCT。

中位隨訪31個月（95%CI，30.1-33.0）時，A組的3年無失敗生存率（FFS）為72%（95%CI，67%-79%），A+I組為88%（95%CI，84%-92%）（HR，0.52；單側98.3%CI，0.00-0.86；單側P=0.008）。這一益處在各個亞組中是一致的，包括MCL國際預後指數（MIPI）狀態、細胞學、Ki-67指數和利妥昔單抗（Rituxan）維持。如果A+I組患者俱有高p53表達（HR，0.14；單側98.3%CI，0.00-0.57）或高風險生物學（MIPI或p53免疫組織化學聯合高表達>50%；HR，0.31；單側98.3%CI，0.00-0.78），則FFS受益顯著。

此外，A組的3年FFS發生率為72%（95%CI，67%-79%），而I組為86%（95%CI，82%-91%）（HR，1.77；單側98.3%CI，0.00-3.76；單側P=0.99979）。 3期試驗證明，與ASCT鞏固的審前標準方法相比，含有伊布替尼的[化學免疫療法]具有優越的療效，並為年輕、身體健康的[MCL患者]的一線治療定義了一種新的護理標準。 ASCT具有額外的毒性，是否仍能為亞群患者的伊布替尼基治療增加益處，尚不確定。

TRIANGLE招募了年齡在18歲至65歲之間、既往未經治療、經組織學證實的MCL患者，該患者為Ann Arbor II至IV期。患者需要適合ASCT治療，至少有1個可測量的病變，並且ECOG表現狀態為2或更低。排除標準包括使用華法林或等效維生素K拮抗劑進行抗凝治療，或使用強效CYP3A4或CYP3A5抑製劑進行治療；隨機分組後6個月內有顱內出血史；以及已知的中樞神經系統受累。患者被隨機分為1:1:1至3個治療組：A組、A+I組和I組。

該研究的主要終點是研究者評估的FFS，其定義為從隨機分組到誘導免疫化療結束時病情穩定、疾病進展或試驗中任何原因導致的死亡的時間，以先發生的為準。次要終點包括總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）、緩解期（DOR）、完全緩解率（CR）、誘導後從部分緩解（PR）轉化為CR的比率以及安全性。

ASCT分別在A組和A+I組的242名和250名患者中完成。在第一組的患者中，有3名患者完成了ASCT，與指定的研究組不同。 A+I組238例患者開始維持伊布替尼；I組260例開始維持伊布替尼。在開始使用BTK抑製劑維持的患者中，A+I組41%和I組32%的患者在2年結束前2週以上停止了伊布替尼維持。

A組的3年OS發生率為86%（95%CI，82%-91%），A+I組為91%（95%CI，88%-95%），I組為92%（95%CI）。 A組的3年緩解率為76%（95%CI，70%-83%），A+I組為88%（95%CI，84%-93%），I組為87%（95%CI，82%-92%）（A+I組與A組的HR為0.52；單側98.3%CI，0.00-0.84；P=0.0021；A組與I組的HR，1.80；單側98.3%CI，0.00-2.91；P>0.99）。

誘導結束時，A+I組和I組的CR率為45%（95%CI，41%-49%），而A組為36%（95%CI，30%-42%）（P=0.020）。總有效率分別為98%（95%CI，97%-99%）和94%（95%CI，91%-97%）（P=0.0025）。在最初經歷PR的患者中，a組62%（95%CI，54%-70%）的患者在隨訪期間獲得CR，而a+I組為66%（95%CI，58%-74%），I組為57%（95%CI、49%-65%）。主要死因是進行性淋巴瘤（A組，6%；A+I組，1%；I組，4%）和其他合併症（4%；2%；2%）。治療相關死亡發生在A組的1%和A+I組的1%，I組沒有治療相關死亡。

與A+I組（n=34）或I組（n=35）相比，A組（n=67）中經歷疾病進展或死亡的患者更多。 A組的3年PFS發生率為73%（95%CI，67%-79%），A+I組為88%（95%CI，84%-93%），I組為87%（95%CI，83%-92%）（A+I與A的HR為0.46；單側98.3%CI，0.00-0.72；單側P=0.001；A與I的HR為2.10；95%CI，0.00-3.28；P>0.99）。

在誘導治療期間，最常見的3至5級不良反應（AE）與血液和淋巴系統疾病有關，71%的R-CHOP/R-DHAP治療患者和76%的IR-CHOP/R-DHAP治療患者出現不良反應。其中包括血小板減少、中性粒細胞計數減少和貧血。 ASCT期間，血液和淋巴系統疾病是主要的3至5級AE，R-CHOP/R-DHAP組245名患者中有59%受到影響，IR-CHOP/R-DHAP組254名患者中也有159%受到影響。 ASCT期間的其他3-5級AE包括一般性疾病和給藥部位條件；胃腸道疾病；以及感染。

在維持或隨訪期間，與A組相比，A+I組和I組報告的3至5級AE更多。在A+I組50%的患者（n=231）、I組28%的患者（n=269）和A組21%的患者（n=238）中觀察到血液和淋巴系統紊亂，其中中性粒細胞計數下降最為常見。據報導，A+I組25%的患者、I組19%的患者和A組13%的患者感染。此外，感染是ASCT期間和維持或隨訪期間最常見的致命AE。