賽沃替尼/奧希替尼在EGFR突變、MET擴增、奧希替尼耐藥的非小細胞肺癌中產生反應

根據一項蛋白質組學分析結果，在患有EGFR突變、甲硫氨酸擴增的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的患者中，將選擇性MET TKI賽沃替尼（Savolitinib）添加到奧希替尼/泰瑞沙（Osimertinib）中，與賽沃替尼加安慰劑相比，表現出一致的安全性和更高的臨床活性，這些患者的疾病先前在賽沃替尼上有進展。

研究結果顯示，在整個患者群體（n=30）中，賽沃替尼加奧希替尼的客觀緩解率（ORR）為57%（95%CI，29%-82%），而賽沃替尼加安慰劑的ORR為13%（95%CI，2%-38%）。這完全是部分回應。聯合用藥5週或更長時間內病情穩定（SD）的患者比例為36%，安慰劑加沙維替尼組為31%。在這兩組中，7%和50%的患者出現疾病進展。

在整個人群中，賽沃替尼加奧希替尼組的中位無進展生存期（PFS）為7.4個月(95%CI，5.6-不可計算(NC))，而賽沃替尼加安慰劑組為1.6個月（95%CI，1.3-4.1）（HR，0.07；95%CI，0.01-0.25）。實驗組的中位反應持續時間（DOR）為30.6週（95%CI，18.9-NC），對照組為NC（95%CI），12.4-NC。

對MET擴增和/或過表達臨界值較高的患者（n=15）的進一步療效分析顯示，與安慰劑方案相比，聯合用藥方案的臨床活動更大，ORR分別為63%（95%CI，24%-91%）和29%（95%CI，4%-71%）。實驗組和對照組分別有38%和29%的患者達到SD 5週或更長時間。與對照組43%的患者相比，該組中沒有患者在使用賽沃替尼加奧希替尼後出現疾病進展。中位PFS為8.2個月（95%CI，4.1-NC），而賽沃替尼加安慰劑的中位FS為4.0個月（95%CI，1.3-NC）；這些相應組的中位DOR分別為30.6週（95%CI，23.0-NC）和NC（95%CI、12.4-NC）u200bu200b。

值得注意的是，基於在同一人群中進行的奧希替尼2期SAVANNAH研究（NCT03778229）中發現的早期抗腫瘤活性，本研究提前結束。 SAVANNAH研究使用了每天兩次、300mg劑量的沙維替尼和更高的MET過表達臨界值。

儘管第三代中樞神經系統活性TKI奧希替尼被認為是晚期EGFR突變型NSCLC的一線護理標準，但大多數患者最終會產生奧西替尼耐藥性，從而降低該藥物的療效。由於對奧希替尼耐藥性最常見的獲得性機制之一是MET擴增，在其中添加口服、強效和高選擇性的MET TKI賽沃替尼可能有助於克服這種獲得性耐藥性。

因此，進行了這項2期雙盲研究，以評估賽沃替尼加奧希替尼聯合治療EGFR突變型和MET擴增型NSCLC的個體療效和安全性貢獻。該試驗招募了18歲或18歲以上，或日本至少20歲的局部晚期或轉移性NSCLC患者，這些患者在MET擴增的同時顯示出已知的EGFR致敏突變。 MET擴增和/或過表達被定義為MET基因拷貝數至少為5個/熒光原位雜交（FISH）和/或MET/CEP7比率為2或更多，並通過FISH進行中心確認。儘管患者不需要接受奧希替尼作為其最近的治療，但需要既往進行奧希替尼治療。其他納入標準是對晚期NSCLC進行3次或更少的既往治療，且ECOG表現狀態（PS）為0或1。

入組後，根據患者是否在一線或以後接受過奧希替尼單藥治療對患者進行分層。患者以1:1的比例隨機分配，每天接受300mg賽沃替尼和80mg奧希替尼，而不是每天300mg賽沃替尼加安慰劑。在初次給藥前第1天、第3周和第6週採集血漿樣本。

主要終點是研究者根據RECIST v1.1標準評估的ORR。關鍵次要終點包括最佳DOR、PFS、總生存率和安全性。在具有較高MET擴增/過表達截止值的FISH 10+和/或至少90%的免疫組織化學染色3+的腫瘤細胞患者中的療效是一個探索性終點。在最初的24週內，每6周繼續進行一次評估，直到患者出現客觀疾病進展、不可接受的毒性、撤回同意書或符合另一個停藥標準。值得注意的是，如果對照組的患者在研究中出現疾病進展，則允許他們交叉接受實驗方案；在早期揭盲後，所有患者都允許這樣做。

總體而言，29名患者俱有可評估的基線血漿EGFR突變結果。在這些患者中，實驗組的12名患者（n=14）和對照組的13名患者（n=15）在基線時具有可檢測的血漿EGFR突變循環腫瘤DNA（CT DNA）。在第3週，ctDNA清除率表明賽沃替尼組合的益處。 6名接受賽沃替尼聯合奧希替尼治療的患者和2名接受賽沃替尼聯合安慰劑治療的患者實現了清除反應，ORR為63%（95%CI，24%-91%）。此外，在這一時間點，賽沃替尼組合的分子緩解率為50%（95%CI，21%-79%），安慰劑組為15%（95%CI，2%-45%）。然而，由於缺乏第6週的樣本，對ctDNA清除率的解釋有限。兩名交叉到實驗組並具有有效交叉後血漿結果的患者在治療開始後表現出改善的ctDNA反應。

關於安全性，本研究中賽沃替尼和奧希替尼的毒性特徵與已知數據一致，沒有報告新的安全性信號。所有患者均出現1次或1次以上治療中出現的不良反應（AE）。在實驗組中，21%的患者報告了3級或更高級別的AE，19%的患者出現了嚴重AE。在對照組中，這些百分比分別為31%和19%。

在賽沃替尼聯合奧希替尼組中，各有7%的患者出現導致死亡或治療中斷的AE；使用賽沃替尼加安慰劑時，這些發生率分別為19%和13%。沒有導致死亡的AE被視為與治療相關；然而，導致停藥的2級肝酶升高和3級澱粉酶升高均被視為與治療相關。

聯合用藥組和安慰劑組中最常見的任何級別AE為噁心、外周水腫、嘔吐、澱粉酶升高、食慾下降、低蛋白血症、貧血、呼吸困難、頭痛、低鈉血症、失眠、肺炎、關節痛、便秘、咳嗽、痤瘡樣皮炎、疲勞、肌肉骨骼性胸痛和口腔炎。