阿可替尼/阿卡替尼/Axi-Cel在復發/難治性B細胞淋巴瘤中產生初步反應

根據2024年移植與細胞治療會議上展示的一項1/2期開放標籤試驗（NCT04257578）的數據，在復發/難治性B細胞淋巴瘤患者中，將阿可替尼/阿卡替尼（Acalabrutinib）加入抗CD19 CAR T細胞療法axicabtagene ciloleucel（axi-cel；Yescarta）具有良好的耐受性和安全性，並且該療法也產生了高且可能持久的緩解率。

結果顯示，94%的患者（n=17/18）使用單一藥物阿可替尼成功地從白細胞分離過渡到淋巴清除，1例患者需要額外的放射治療。此外，67%的患者達到了完全緩解（CR）。 12個月時，61%的患者仍處於完全緩解狀態。值得注意的是，40%（n=2）在CAR T細胞治療後1個月部分緩解的患者在額外的時間和阿可替尼給藥後轉變為CR。

進一步的生存評估顯示，在中位隨訪15.2個月（範圍為1.9-35.6個月）時，78%的患者存活，11例患者無進展。在數據截止時，中位無進展生存期（PFS）和中位總生存期（OS）均未達到。 6個月和12個月的OS率均為78%，6個月和12個月的PFS率均為61%。與以前對慢性淋巴細胞白血病（CLL）的研究類似，阿可替尼可能會減輕細胞因子釋放綜合徵（CRS）的嚴重程度，因為在這項研究中沒有觀察到3級或更高的CRS，阿可替尼可能也成為CAR T細胞療法的有效橋樑。

第二代共價BTK抑製劑acalabrutinib此前已獲美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於血液系統惡性腫瘤患者。該藥物於2017年首次獲得加速批准，用於治療既往接受過至少1次治療的套細胞淋巴瘤成年患者，隨後於2019年批准用於治療CLL或小淋巴細胞淋巴瘤成年患者。

在幾個臨床前模型中，發現BTK抑製劑具有免疫調節作用，有可能增加CAR T的擴增、植入和腫瘤清除，並降低CLL中CRS的發生率和嚴重程度。因此，研究人員假設阿可替尼可能會增強CD19靶向CAR T細胞治療的療效和安全性，從而為B細胞淋巴瘤患者提供一種可行的橋接策略。因此，對阿可替尼加抗CD19 CAR T細胞療法在該人群中的安全性和有效性進行了研究，並進行免疫相關性分析。該試驗招募了18歲或以上的經組織學證實的大B細胞淋巴瘤（LBCL）和惰性濾泡性淋巴瘤（FL）患者，這些患者符合根據FDA標籤接受市售axi-cel的標準。

LBCL亞型包括原發性縱隔LBCL、高級別B細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和由FL引起的DLBCL。患者還需要具有足夠的器官和骨髓功能，放射學上可測量的疾病，以及ECOG表現狀態為0或1。研究的主要終點是基於axi-cel輸注後30天內3級或更高CRS或ICANS發生率的安全性。還評估了橋接成功率（定義為在白細胞分離和淋巴細胞清除之間接受阿可替尼而無需額外治療）。其他關鍵終點包括axi-cel輸注後的總緩解率和CR、PFS、OS和免疫反應生物標誌物。

截至2024年1月，18名患者被納入研究並接受axi細胞輸注。患者的中位年齡為58歲（範圍為34-74歲），67%的患者年齡為60歲或更小。大多數患者是白人（89%）並患有LBCL（83%），78%的患者患有d LBCL（未另行說明）。總共有17%的患者患有脂肪肝。在復發疾病患者（67%）中，50%在首次治療後1年內復發。患者既往治療次數的中位數為3次（範圍為1-5次），28%的患者既往接受過乾細胞移植。當開始使用阿可替尼時，33%的患者的疾病體積超過5cm。從開始使用阿可替尼到淋巴清除的中位時間為32天。

研究人員還根據生物學協變量評估了CR率，如疾病體積、疾病難治性、起源細胞和混合狀態。在疾病體積超過5cm、復發而不是原發難治性疾病、非生髮中心B細胞（GCB）而不是GCB亞型以及沒有MYC過表達或易位的患者中，CR率更高。此外，在整個治療過程中，髓源性抑制細胞（MDSC）水平從基線水平下降。

最常見的任何級別的非血液學毒性包括心動過緩和頭痛，各發生在5%的患者中。沒有3級或更高級別的非血液學AE，也沒有觀察到與治療相關的死亡。阿可替尼在3名患者中的中位時間為6天，但沒有患者因毒性而在任何時間停止治療。

阿可替尼用於1名病因不明的1級心動過緩患者，該患者在5天后自行緩解；1名患者因橋接期間輻射導致噁心/嘔吐；1名患者出現全身炎症反應綜合徵標準，病因不明，使用augmentin解決。在所有情況下，阿可替尼都成功重啟，沒有復發症狀。