CD19 CAR T細胞加阿可替尼/阿卡替尼在復發/難治性MCL中顯示早期活性

根據2023年ASH年會期間分享的一項1期研究（NCT04484012）的數據，CD19 CAR T細胞與阿可替尼/阿卡替尼（Acalabrutinib）配對被發現具有良好的耐受性，並在復發/難治性套細胞淋巴瘤(MCL)患者中引發反應。在可評估的患者（n=8）中，總緩解率（ORR）為88%，完全緩解率（CR）為75%；50%的患者達到最低殘留疾病（MRD）陰性（<10-4）的CR，25%的患者達到MRD陽性的CR。此外，部分反應（PR）率為12.5%，12.5%的患者病情穩定（SD）。

在接受200×10^6個CAR陽性細胞的CD19產品（劑量水平1）的那些患者中，用該組合獲得的ORR為75%，包括MRD陰性率為50%的CR和PR率為25%；25%的患者達到SD。在接受劑量水平500×10^6 CAR陽性細胞產品（劑量水平2）的患者中，聯合用藥的ORR為100%；50%的患者經歷了MRD陰性的CR，50%的患者經歷了MRD陽性的CR。

CAR T輸注後的中位隨訪時間為20.3個月（範圍為12.0-32.2）。中位無進展生存期(PFS)為14.7個月（95%CI，9-不可估計[NE]），中位總生存期（OS）未達到（95%CI，22%-NE）。中位緩解持續時間為13.8個月（95%CI，8.1-NE）。共有5名患者開始了新的治療，4名患者經歷了疾病進展（PD），1名患者因PD死亡。 CD19 CAR T加阿可替尼在高危復發/難治性MCL人群中顯示出令人鼓舞的臨床活性。

在獲得完全緩解的患者中，緩解持續時間超過阿可替尼停藥時間。 1年PFS和CR持續時間為55%（95%CI，29%-41%）。雖然靶向治療有助於改善MCL的結果，但這種疾病仍然無法治愈。對於那些復發或難治性疾病的患者，CD19靶向CAR T細胞療法提供了持久的疾病控制，但代價是嚴重的免疫相關毒性。已發現阿可替尼與CD19靶向CAR T細胞療法具有協同效應。

這項單中心、劑量遞增的試驗招募了MCL患者，這些患者之前至少接受過1個療程的治療，包括3-7個月的BTK抑製劑，在白細胞分離術之前沒有PD的證據。患者接受單一靜脈輸注富含TN/MEM的CD19.28.z.EGFRt-CAR T細胞（固定劑量）和阿可替尼（100mg，每日兩次）。

患者的平均年齡為63歲（範圍為38-70歲），大多數為男性（75%）。超過一半的患者俱有中度或高度風險疾病的簡化套細胞淋巴瘤國際預後指數（62.5%），50%的患者俱有30%或更高的Ki-67增殖指數，75%的患者俱有TP53突變，12.5%的患者俱有復雜的核型，75%的患者在登記時具有10%或更高的骨髓受累率。

先前接受治療的線的中位數是2（範圍，2-3）。 75%的患者經歷了一線治療後的早期復發，25%的患者之前接受過自體幹細胞移植，62.5%的患者之前接受過苯達莫司汀(Bendeka)，50%的患者在白細胞分離術前1年內接受過苯達莫司汀。白細胞分離術前BTK抑製劑治療的中位持續時間為6.1個月（範圍4.5-7.3），登記時使用BTK抑製劑獲得的ORR為75%。

額外的數據表明，對於劑量水平1和2的患者，峰值CAR T水平分別出現在中位數11天和8天。值得注意的是，在劑量水平1治療的患者中，CAR T峰值水平比劑量水平2治療的患者高20倍。在輸注後6個月或更長時間內，75%的可評估患者(n = 8)體內存在CAR T細胞。未觀察到劑量水平或先前暴露於苯達莫司汀的CAR T產物表型的差異。

關於安全性，62.5%的患者出現了細胞因子釋放綜合徵（CRS）。輸注後的中位發病時間為3天（範圍1-4），中位持續時間為4天（範圍2-5）。這些患者接受了托珠單抗（tocilizumab；25%)或靜脈注射免疫球蛋白（37.5%）。

所有患者（n=8）中最常見的治療中出現的不良反應（TEAEs）包括貧血、中性粒細胞減少症、血小板減少症、淋巴細胞減少症、疲勞、疼痛、噁心、嘔吐、低蛋白血症、低磷血症、高血壓，以及厭食症；在劑量水平2下，患者的累積正在進行。