Pembrolizumab/卡博替尼（Cabozantinib）在mRCC中顯示出令人鼓舞的初步療效

根據一項1/2期試驗的結果（NCT03149822），Pembrolizumab（帕博利珠單抗）和卡博替尼（Cabozantinib）的組合在轉移性腎細胞癌（mRCC）患者中產生了有希望的初步療效和可控制的毒性。帕博利珠單抗和卡博替尼的組合具有與其他免疫檢查點抑製劑和酪氨酸激酶抑製劑組合相似的安全性。推薦的2期劑量是兩種藥物的標準劑量，並且帕博利珠單抗和卡博替尼的組合在初治和預治腎癌患者中均顯示出令人鼓舞的反應。

在38名可評估緩解的患者中，總緩解率（ORR）為65.8%（95%CI，49.9%-78.8%），其中78.6%為一線治療，58.3%為二線治療。中位隨訪23.5個月時的中位無進展生存期（PFS）為10.45個月（95%CI，6.25-14.63）。在此時間點，中位總生存期（OS）為30.81個月（95%CI，24.2-未達到）。疾病控制率（DCR）為97.4%（95%CI，86.5%-99.9%），緩解持續時間（DOR）的中位數為8.3個月（四分位間距為4.6-15.1）。總體而言，在該患者群體中，帕博利珠單抗加卡博替尼與其他可用的檢查點抑製劑-酪氨酸激酶抑製劑組合具有可比性。

在試驗的1期劑量遞增部分，採用了標準的3+3設計；在2期劑量擴大部分，採用了Simon 2階段設計。在第一個療程中，患者通過靜脈輸注固定劑量的200mg的帕博利珠單抗進行治療，每個21天的周期最多35個週期，如果患者在完成第一個療程後出現疾病進展，可以繼續第二個療程的帕博利珠單抗治療，最多再進行17個週期。在1期和2.2期，患者還可連續口服帕博利珠單抗一天一次，劑量分別為40mg一天一次或60mg一天一次（RP2D）。

如果患者患有具有透明細胞或非透明細胞組織學的mRCC，具有足夠的器官功能，ECOG表現狀態為0-1，並且之前沒有暴露於帕博利珠單抗或cabozantinib，則符合入組條件。研究者評估了RP2D ORR的主要終點和安全性、DCR、DOR、PFS和OS的次要終點。 45名患者在2017年10月至2020年8月期間入組，包括8名1期患者和37名2期患者。 1該試驗在科羅拉多大學/UCHealth系統內的5個地點進行。

在RP2D接受治療的40名患者可評估PFS和OS。此外，38名患者可評估反應。在所有患者中，38例（84%）為透明細胞腎細胞癌，7例（16%）為非透明細胞腎細胞癌。共有4例患者（8.9%）具有肉瘤樣分化，30例患者（67%）既往接受過檢查點抑製劑和/或VEGFR治療。此外，所有患者的中位年齡為61歲（範圍為54-69歲），在數據分析時，三名患者仍在接受研究治療。 42名患者因疾病進展（62%）、不良事件（33%）或其他原因（5%）而停止治療。

就安全性而言，最常見的1級或2級治療相關不良事件（TRAE）包括腹瀉（71%）、厭食（62%）、味覺障礙（62%）、體重減輕（62%）和噁心（60%），最常見的3/4級不良事件包括高血壓（20%）、低磷血症（18%）、丙氨酸轉氨酶升高（11%僅觀察到1例5級TRAE，為可逆性後部腦病綜合徵，與卡博替尼治療相關。

14名患者出現導致研究中止的TRAEs，包括免疫介導性胰腺炎、免疫介導性肝炎、不可耐受腹瀉、肝功能檢查升高、免疫介導性心肌炎、免疫介導性腎炎、免疫介導性皮疹、可逆性後部白質腦病綜合徵、靜脈血栓栓塞和腎梗死以及頜骨骨壞死。此外，40名接受RP2D治療的患者中有28名（70%）需要在中位數為4個週期（範圍為1-38個週期）時減少卡博替尼的劑量。

與其他可用的免疫檢查點抑製劑-酪氨酸激酶抑製劑組合相比，對轉移性腎細胞癌患者進行的帕博利珠單抗和卡博替尼治療顯示出令人鼓舞的初步療效和可控制的毒性。