吉瑞替尼（Gilteritinib）維持治療顯示HCT後MRD+FLT 3-突變型AML的益處

雖然吉瑞替尼（Gilteritinib）的3期BMT-CTN 1506/MORPHO試驗（NCT02997202）未顯示無復發生存率（RFS）有統計學顯著改善，但FLT3-ITD突變急性髓細胞白血病（AML）和造血幹細胞移植後可檢測到的微小殘留病（MRD）患者的RFS有臨床改善（HCT）。發表的研究結果顯示，吉瑞替尼的風險比為（HR）為0.515（95%CI，0.316-0.838；P=.0065），在那些有可檢測MRD的患者中。吉瑞替尼組和安慰劑組的2年RFS率分別為72.4%和57.4%。

然而，當在整個研究人群中評估RFS時，與安慰劑相比，吉爾替尼導致復發風險降低約32%（HR，0.679；95%CI，0.459-1.005；P=0.0518），未發現有統計學意義，未達到研究的主要終點。吉瑞替尼組的2年RFS率為77.2%，安慰劑組為69.9%。數據顯示，在MRD陰性疾病患者中，吉瑞替尼的RFS獲益較低（P=0.7550）。這些數據前瞻性地證明了FLT3-ITD AML移植後治療中MRD和生存率之間的相關性。 吉瑞替尼應該成為MRD陽性患者的治療標準。

攜帶FLT3-ITD突變的AML患者通常具有較高的複發風險，並接受異基因造血細胞移植。此外，移植前可檢測到的MRD對移植後的預後具有高度預測性。雖然索拉非尼（sorafenib）經常作為移植後維持治療使用，但它是一種適應症外的選擇，並且耐受性差。美國食品藥品監督管理局（FDA）於2018年11月批准了一種有效的口服FLT3抑製劑吉瑞替尼，用於治療經FDA批准的測試檢測出FLT3突變的複發/難治性AML成人患者。監管機構同時批准了一項伴隨診斷的擴展適應症，即LeukoStrat CDx FLT3突變檢測，以包括使用吉瑞替尼並在該患者群體中檢測FLT3突變。

在一項國際性、雙盲、安慰劑對照、3期MORPHO試驗中，研究人員試圖確定移植後使用吉瑞替尼治療FLT3-ITD突變型AML患者是否有臨床益處，以及在這種情況下是否應該使用MRD來指導吉瑞替尼治療。首次緩解後1年內進行同種異體移植，允許進行任何預處理、供體或移植物抗宿主病（GVHD）預防治療。在移植後+30和+90天，患者接受移植（中性粒細胞絕對計數≥500，血小板≥20K，不依賴輸血），需要能夠口服藥物，並且不能出現需要每天超過0.5mg/kg潑尼鬆的2-4級急性GVHD。

356名患者隨機接受每日口服120mg的維持性吉瑞替尼或安慰劑，持續24個月。分層因素包括預處理方案強度（清髓性與降低強度）、從移植到隨機化的時間（30-60天與61-90天）以及至少10-4的MRD（登記樣本中存在與不存在）。 主要終點是RFS，次要終點是總生存率（OS）、HCT前後MRD對RFS/OS的影響、移植物對無宿主RFS（GRFS）、無事件生存率（EFS）、無復發死亡率、急性GVHD、慢性GVHD和感染髮生率。

在移植前，研究者發現46%的患者有可檢測的MRD（MRD4，21.1%；MRD5，15.4%；MRD6，9.6%）。 52%的患者MRD未被檢測到，2%的患者未進行MRD分析。在移植後和隨機分組前，19.9%的患者俱有可檢測的MRD6或更高水平，其中包括4.5%的患者在移植前MRD水平不可檢測。總計52.8%的吉爾替尼組患者完成了2年的治療，而安慰劑組為53.9%；17.4%因不良反應（AE）、復發（8.4%）、停藥（7.3%）、死亡（4.5%）、移植物抗宿主病（2.8%）和其他（6.7%）而停藥。這些比率分別為5.6%、23.0%、9.6%、1.1%、3.9%和2.8%。

關於基線特徵，中位年齡為53歲（範圍是18-78歲）。 60%的患者接受了清髓性預處理治療，60%的患者在移植前接受了FLT3抑製劑治療。此外，34.5%的患者患有NPM1突變的疾病。在21.5%的患者中觀察到移植前MRD至少為10-4，在47%的患者中觀察到MRD至少為10-6，在51.5%的患者中觀察到移植前或移植後MRD為10-6或更高。額外的發現顯示OS的風險比為0.846（95%CI，0.554-1.293；P=.4394）。不考慮研究治療組，在移植前或移植後登記的MRD6患者的OS比MRD陰性患者更差（HR，0.514；95%CI，0.331-0.798；P=0.0025）。

此外，MRD狀態被發現影響清髓性預處理的兩個RFS（HR，0.378；95%CI，0.208-0.688；P<0.001）和OS（HR，0.426；95%CI，0.217-0.839；P=0.0109）。在MRD陽性的患者中，用吉瑞替尼進行清髓性預處理顯示RFS有益（HR，0.418；95%CI，0.213-0.818；P=0.0087）高於MRD陰性的患者（HR：1.511；95%CI：0.538-4.247；P=0.482）。研究中隨機分組的敏感性為10-6（MRD6）的MRD根除率在吉瑞替尼組為68.8%，在安慰劑組為43.6%，這突出了使用FLT3-ITD指導這些患者管理的潛力。

在可檢測的MRD水平上觀察到吉爾替尼的RFS益處（CRF隨機化時10-4，HR 0.23；CRF隨機化時10-6，HR 0.04）和先前使用FLT3抑製劑（HR 0.60）。清髓性預處理治療與OS改善和低強度預處理相關（HR 0.529；95%CI 0.346-0.808；P=0.027），並且不考慮MRD狀態（MRD陽性：HR，0.562；95%CI，0.331-0.955；P=.0307；MRD陰性：HR，0.423；95%CI 0.205-0.873；P=.0164）。

關於安全性，與安慰劑組相比，吉瑞替尼組的3級或以上治療相關不良事件較高，分別為61.2%和25.4%，3級或以上治療出現的感染也較高（分別為32.6%和21.5%）。 吉瑞替尼組的3級或以上骨髓抑制（24.7%）高於安慰劑（7.9%），血小板計數降低（分別為15.2%和5.6%）、貧血（6.2%和1.7%）、丙氨酸氨基轉移酶升高（3.4%和2.2%）和肌酸激酶升高（6.7%和0%）。與安慰劑組（分別為6.8%和7.9%）相比，吉瑞替尼組還出現了更多的治療相關劑量中斷（18.0%）和治療相關停藥（15.2%）。