吉瑞替尼（Gilteritinib）化療聯合治療新診斷急性髓細胞白血病安全有效

根據發一項1b期試驗（NCT02236013）的研究結果，在誘導和鞏固化療中加入1型FLT3抑製劑吉瑞替尼（Gilteritinib），然後進行維持吉瑞替尼單藥治療，對新診斷的急性髓細胞白血病（AML）患者是安全和可耐受的，具有良好的初始療效。

研究結果顯示，FLT3突變疾病患者（n=36）實現了89%的綜合完全緩解（CRc）率，包括在第56天83%的完全緩解率（CR）。 FLT3野生型疾病患者（n=22）經歷了50%的CRc率，包括41%的56天CR率。 FLT3突變體和FLT3野生型亞組的中位總生存期（OS）分別為46.1個月和38.7個月。在接受伊達比星和柔紅黴素誘導的患者（P=0.2）或在第4天和第8天開始吉瑞替尼治療的患者（P=0.2）之間沒有觀察到顯著差異。

該研究由4部分組成，包括劑量遞增、劑量擴大、蒽環類和吉瑞替尼交替給藥方案的研究，在第4部分中，在鞏固期連續給藥後對吉瑞替尼進行了評估。在該試驗的劑量遞增部分，招募了21名患者，1名接受每日劑量為40mg的吉瑞替尼治療的患者出現了2次劑量限制性毒性（DLT），均歸因於過量暴露於蒽環類藥物。在2名接受200mg劑量水平治療的患者中發生了額外的DLT：致命的中性粒細胞減少性結腸炎和計數恢復延遲。

在劑量擴大階段，58名患者接受了每日120mg的最大耐受劑量（MTD）治療。 83%的患者服用了所有計劃劑量的吉瑞替尼，其餘10名患者平均服用了82%的計劃劑量。 60天死亡率為1.3%，其中3名患者在誘導期死於真菌敗血症（n=1）和感染（n=2）。

美國食品藥品監督管理局（FDA）批准吉瑞替尼用於治療FLT3突變的複發或難治性AML成人患者。該適應症得到了3期ADMIRAL試驗（NCT02421939）中期分析結果的支持，該結果顯示，在中位數為4.6個月的隨訪中（範圍為2.8-15.8），接受吉瑞替尼治療的FLT3 ITD、D835或I836突變的複發/難治性AML成人患者此外，紅細胞（RBC）和/或血小板輸注依賴的患者（n=106）在基線後的任何56天期間，實現了對紅細胞和血小板輸注的獨立，比率為31.1%。

符合條件的患者必須年滿18歲，且在登記後28天內記錄了新診斷、新治療的AML。在劑量遞增階段（第1部分），患者在第4天接受每日一次40mg、80mg、120mg或200mg的吉瑞替尼治療，持續14天，並在第1天至第3天靜脈注射12mg/m2的伊達比星，在第1天至第7天靜脈注射100mg/m2的阿糖胞苷。劑量擴大部分（第2部分）使用吉瑞替尼（120mg）的MTD治療患者。第3部分評估了2組患者——從第8天和第4天開始，用吉瑞替尼檢查替代誘導方案，並將柔紅黴素與伊達柔比星進行比較。第4部分評估了鞏固期間連續暴露於吉瑞替尼的效果。

在試驗的所有部分中，患者在誘導和鞏固後進入維持期。維持治療包括在28天的周期內每天使用指定劑量的吉瑞替尼，總共26個週期。允許中斷同種異體移植。接受MTD治療的可評估療效的患者（n=58）的中位年齡為59歲（範圍24-77歲）。大多數患者俱有中等水平的細胞遺傳學風險（86%），並且是男性（64%）。有效人群中有一半的患者在研究期間或隨訪期間接受了異基因造血幹細胞移植。 FLT3狀態包括野生型（38%）、ITD突變（43%）、D835突變（9%）、ITD和D835均突變（10%）以及NPM1突變（33%）。大多數在MTD接受治療的患者接受了單一療程的誘導（95%）。在接受2個療程誘導治療的患者中（n=3），2人因感染死亡，1人沒有反應並退出。

就外周血細胞計數的恢復而言，15名獲得CR的患者直到誘導後42天才恢復中性粒細胞和血小板，末次骨髓評估後的中位恢復時間為13天（範圍5-20天）。第42天FLT3野生型患者的CR率為27%，FLT3突變型患者的CR率為53%。對於在MTD接受吉替尼治療的患者，誘導後達到最佳緩解的CR的中位恢復時間為41天（四分位間距，35-48天）（n=39）。這些患者中的大多數（n=27）進行了鞏固治療，計算恢復的中位時間為36天。

在安全性人群中（n=78），大多數患者出現了3/4級治療中出現的不良反應（TEAE；93.6%），最常見的3/4級TEAEs包括發熱性中性粒細胞減少症（66.7%）、血小板減少症（20.5%）、中性粒細胞減少症（17.9%）和貧血（15.4%）。