曲美替尼（Trametinib）片的說明書

一、名稱：曲美替尼、Trametinib、曲馬替尼、Mekinist、邁吉寧

二、適應症：

曲美替尼（Trametinib）可以與達拉非尼聯合使用，適用於治療具有BRAF V600E或V600K突變陽性的不可切除或轉移性黑色素瘤以及完全切除後淋巴結受累的患者、BRAF V600E突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的患者、BRAF V600E突變陽性的局部晚期或轉移性未分化甲狀腺癌（ATC）的患者。也適用於治療6歲及以上患有不可切除或轉移性BRAF V600E突變實體瘤的成人和兒童患者、1歲及以上患有BRAF V600E突變的低級別神經膠質瘤（LGG）且需要全身治療的兒童患者。

曲美替尼對BRAF抑制的固有抗性，不適用於結腸直腸癌患者的治療。

三、用法用量：

對於成人患者服用曲美替尼片劑的推薦劑量為2mg，每日至少在飯前1小時或飯後2小時服用口服一次；體重26-37kg的兒科患者推薦劑量為每日一次口服1mg，38-50kg的兒科患者推薦劑量為每日一次口服1.5mg，51kg或以上的兒科患者推薦劑量為每日一次口服2mg。

患者使用曲美替尼建議的治療持續時間為直到疾病進展或不可接受的毒性，但在輔助黑色素瘤環境中，推薦的治療持續時間是直到疾病復發或不可接受的毒性達到1年。

四、不良反應：

xa0xa0曲美替尼最常見的副作用是皮疹、腹瀉、疲勞、外周水腫、噁心和痤瘡樣皮炎。 一些患者會出現皮疹、發紅或類似痤瘡的皮疹，皮膚可能會變得非常乾燥，這種皮疹會變得嚴重，導致皮膚感染和住院。曲美替尼與達拉非尼聯合使用時，最常見的副作用是發熱、疲勞、噁心、寒戰、頭痛、腹瀉、嘔吐、關節痛和皮疹。

五、儲存：

曲美替尼有0.5mg和2mg兩種規格的片劑，一般在2°C至8°C(36°F至46°F)下冷藏儲存，防潮避光，放在原包裝內，並且放在兒童接觸不到的地方。

六、禁忌：

xa0xa0如果對曲美替尼、任何其他藥物或曲美替尼片劑中的任何成分過敏，應及時調整或停止使用藥物。

七、作用機制：

xa0xa0xa0曲美替尼的作用機制是通過抑制MEK蛋白的活性來阻斷RAS/RAF/MEK/ERK通路的信號傳導。它能夠與MEK蛋白結合併阻止其磷酸化ERK的能力，從而抑制該通路的活性。 MEK蛋白是細胞外信號相關激酶(ERK)通路的上游調節劑，促進細胞增殖。 BRAF V600E突變導致包括MEK1和MEK2在內的BRAF途徑的組成型激活。曲美替尼在體外和體內抑制各種BRAF V600突變陽性腫瘤的細胞生長。

八、特殊人群：

曲美替尼可能會降低女性的生育能力，在服用曲馬替尼期間不建議女性懷孕，在治療期間以及最後一次給藥後的4個月內，應該使用避孕措施來防止懷孕，並且不應進行母乳喂養。

九、用藥過量：

在臨床試驗中評估的曲美替尼最大劑量為每日一次口服4mg，連續2天每日一次口服10mg，然後每日一次口服3mg。在接受這兩種方案之一治療的七名患者中，有兩例RPEDs，發生率為28%。由於曲美替尼與血漿蛋白高度結合，因此血液透析可能對治療過量的曲美替尼無效。

十、注意事項：

1、新的原發惡性腫瘤：在匯總的安全人群中，聯合使用曲美替尼和達拉非尼的2%的成人患者中出現皮膚鱗狀細胞癌和角化棘皮瘤，基底細胞癌和新的原發性黑色素瘤分別發生在3%和<1%的患者中，兒科患者中新的原發性黑色素瘤發生率低於1%。

2、出血：在匯總的安全人群中，聯合使用曲美替尼和達拉非尼的17%的成人患者發生出血事件，3%的患者出現消化道出血，顱內出血發生率為0.6%，0.5%的患者出現致命性出血。死亡事件為腦出血和腦幹出血。 25%的兒科患者中發生出血事件，最常見的出血類型是鼻出血(16%)，3.6%的患者發生了嚴重的出血事件，包括消化道出血(1.2%)、腦出血(0.6%)、子宮出血(0.6%)、術後出血(0.6%)和鼻出血(0.6%)。

3、結腸炎和胃腸穿孔：聯合使用曲美替尼和達拉非尼的成人患者中，結腸炎發生在<1%的患者中，胃腸穿孔發生在<1%的患者中。兒科患者結腸炎事件發生率低於1%。

4、靜脈血栓栓塞事件：聯合使用曲美替尼和達拉非尼的成人患者中，2%的患者出現深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)。

5、心肌病：聯合使用曲美替尼和達拉非尼的成人患者中，定義為左心室射血分數(LVEF)較基線下降≥10%，低於正常(LLN)的機構下限，發生在6%的患者中。

6、眼睛毒性：聯合使用曲美替尼和達拉非尼的成人患者中，視網膜靜脈阻塞(RVO)的發生率為0.6%，視網膜色素上皮脫離(RPED)事件發生率低於1%的患者。

7、間質性肺病（ILD）/肺炎：在使用曲美替尼的單一療法裡，2%的患者出現間質性肺病或肺炎，聯合使用達拉非尼、ILD的患者中，1%的患者出現肺炎。如果患者出現新的或進行性肺部症狀和發現(包括咳嗽、呼吸困難、缺氧、胸腔積液或浸潤)的患者，應停用曲美替尼，對於被診斷患有與治療相關的ILD或肺炎的患者，永久停用曲美替尼。

8、嚴重發熱反應：聯合使用曲美替尼和達拉非尼的患者中，58%的患者出現發熱，可能會出現伴有低血壓、寒戰、脫水或腎衰竭的嚴重發熱反應和任何嚴重程度的發熱。如果患者體溫≥38℃，則停用曲美替尼，如果出現復發，也可在首次出現發熱症狀時中斷治療。

9、高血糖症：聯合使用曲美替尼和達拉非尼的患者中，15%的有糖尿病病史並接受聯合治療的患者需要更強化的降糖治療，2%的患者出現3級和4級高血糖。兒科患者中3級和4級高血糖事件的發生率低於1%。

曲美替尼原研藥已經在國內上市並且進入乙類醫保範圍，但可能僅限於符合曲美替尼適應症的患者購買，如BRAF V600突變陽性不可切除或轉移性黑色素瘤等，其價格在1-2萬人民幣左右，不同地區的報銷比例不同，價格也存在差異，價格昂貴。在海外上市的土耳其版曲美替尼原研藥的價格在7900人民幣左右（受匯率影響價格可能會發生波動），老撾藥廠生產的曲美替尼仿製藥的價格在2950人民幣左右（受匯率影響價格可能會發生波動），國外的仿製藥與國內、外的原研藥的藥物成分與療效基本一致。