索托拉西布（Sotorasib）：全球首款KRAS G12C標靶抑制劑完整解讀

　　一、藥物概述

　　索托拉西布（英文通用名：Sotorasib，商品名：Lumakras，研發代號：AMG-510）是由美國安進（Amgen）公司自主研發的口服小分子標靶藥物，屬於RAS三磷酸鳥苷酶（GTPase）家族抑制劑。該藥於2021年5月28日獲得美國食品藥物管理局（FDA）加速核准上市，為全球首款針對KRAS G12C突變的標靶治療藥物，打破了KRAS靶點長達四十餘年「不可成藥」的困境。2025年1月，FDA進一步核准索托拉西布合併帕尼單抗（panitumumab）用於經治KRAS G12C突變轉移性大腸直腸癌，擴展了該藥的臨床應用版圖。

　　索托拉西布為口服錠劑，劑型規格包括320毫克、240毫克及120毫克三種，患者每日服用一次。用藥前須通過經核准的基因檢測確認腫瘤攜帶KRAS G12C突變，方可啟動治療。目前該藥在兒童及青少年族群中的安全性與有效性尚未確立。

　　二、作用機轉

　　KRAS基因突變是多種實體瘤中最常見的驅動突變之一，其中KRAS G12C亞型在非小細胞肺癌的RAS突變中佔比約78%。該突變使KRAS蛋白持續處於活化狀態，不斷向下游傳遞促增殖訊號，驅動腫瘤生長與擴散。

　　索托拉西布透過共價鍵與KRAS G12C突變蛋白上的半胱氨酸殘基不可逆結合，將突變蛋白鎖定在非活性（GDP結合）構象，從而切斷RAF-MEK-ERK等下游增殖訊號路徑，有效抑制腫瘤細胞增殖並誘導其凋亡。由於該藥對突變蛋白具有高度選擇性，對正常細胞的KRAS蛋白影響甚微，因此具有良好的標靶特異性。

　　在大腸直腸癌治療中，研究顯示索托拉西布合併表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑帕尼單抗的療效顯著優於單藥方案，聯合用藥可克服大腸直腸癌中EGFR路徑反饋活化所致的抗藥性問題。

　　三、FDA核准適應症

　　非小細胞肺癌（NSCLC）：索托拉西布單藥適用於既往至少接受過一種全身性治療後疾病進展的、經檢測確認攜帶KRAS G12C突變之局部晚期或轉移性成人非小細胞肺癌患者。該適應症基於客觀緩解率（ORR）及緩解持續時間（DOR）獲得加速核准，最終完全核准有待確證性臨床試驗進一步驗證持續臨床獲益。

　　轉移性大腸直腸癌（mCRC）：索托拉西布合併帕尼單抗，適用於既往已接受含氟嘧啶類、奧沙利鉑及伊立替康標準化療方案治療後進展的、攜帶KRAS G12C突變之轉移性大腸直腸癌成人患者。

　　四、用法用量

　　索托拉西布建議劑量為每日一次、每次960毫克口服，每日固定時間服用，空腹或隨餐均可，但整個療程中應保持服藥方式一致。藥錠須以溫水整粒吞服，嚴禁咀嚼、碾碎或剝開。

　　合併帕尼單抗治療大腸直腸癌時：每次治療週期內應先口服索托拉西布，再接受帕尼單抗靜脈輸注。若索托拉西布需暫停或永久停用，帕尼單抗亦應同步暫停或停用。

　　無法整粒吞服的替代服用方法：將規定劑量藥錠放入約120毫升常溫無氣清水中，無需碾碎，輕輕搖晃約3分鐘至藥錠碎裂分散（藥錠不會完全溶解），藥液呈淺黃至亮黃色為正常現象。調配後應於2小時內飲服完畢，勿咀嚼殘餘碎片；隨後再加入等量清水涮洗容器並服盡，以確保攝入全部藥量。

　　與制酸劑的交互作用：若需服用H₂受體拮抗劑或局部制酸劑，應在服用索托拉西布前4小時或服藥後10小時給予，以避免影響藥物吸收。質子幫浦抑制劑應避免併用。

　　嘔吐處理：服藥後若發生嘔吐，無需補服當次劑量，次日按原定時間正常服藥即可。

　　漏服處理：若忘記服藥且想起時距原定服藥時間未超過6小時，應立即補服；若已超過6小時，則跳過該次劑量，次日按原定時間繼續服藥。嚴禁一次服用雙倍劑量以彌補漏服。

　　劑量調整：如出現無法耐受的不良反應，醫師可根據個體情況將劑量由960毫克逐步下調至480毫克或240毫克，必要時暫停用藥或永久停藥。

　　五、不良反應

　　索托拉西布單藥治療非小細胞肺癌的常見不良反應包括：腹瀉、肌肉骨骼疼痛、噁心、疲倦、咳嗽，以及血紅蛋白降低、淋巴球減少等血液學指標異常。

　　索托拉西布合併帕尼單抗治療大腸直腸癌的常見不良反應包括：皮疹、皮膚乾燥、腹瀉、口腔黏膜炎（口腔潰瘍）、疲倦、肌肉骨骼疼痛，以及低鉀血症、低鎂血症等電解質與血液指標異常。

　　六、嚴重不良反應與用藥警示

　　肝毒性：索托拉西布可引起轉氨酶及膽紅素升高，嚴重藥物性肝損傷已有報告。治療前3個月應每3週監測一次肝功能（ALT、AST、總膽紅素），此後每月監測一次或依臨床需要增加頻次。若患者出現皮膚或眼白發黃、尿色明顯加深、陶土色大便、持續疲倦伴噁心、右上腹疼痛、食慾顯著下降或異常出血瘀斑等表現，應立即就醫評估。依肝損傷嚴重程度，醫師可暫停用藥、減量或永久停藥，必要時給予全身性皮質類固醇治療。

　　間質性肺病（ILD）/肺炎：索托拉西布可引發肺部發炎反應，嚴重者可能危及生命。治療期間若出現新發或進行性加重的呼吸困難、乾咳、發燒等呼吸道症狀，須緊急就醫排查。一旦懷疑或確診間質性肺病/肺炎，應立即停藥並啟動相應治療。

　　七、用藥前須知與特殊族群

　　用藥前應如實告知醫師以下資訊：既往肝病史、肺部基礎疾病（如間質性肺病、肺纖維化等）、目前使用的所有處方藥與非處方藥物。

　　妊娠與哺乳：動物實驗提示該藥可能具有胚胎毒性，尚缺乏孕婦用藥的充分對照研究，妊娠期婦女應權衡利弊後慎用。目前不清楚索托拉西布是否經母乳分泌，治療期間及末次服藥後至少一週內應避免哺乳。育齡女性在用藥期間及停藥後一週內應採取有效避孕措施。

　　兒童用藥：索托拉西布在18歲以下族群中的安全性與有效性尚未確立，不建議用於兒童及青少年患者。

　　八、貯存條件

　　索托拉西布錠劑應儲存於20℃至25℃室溫環境中，允許短期溫度波動範圍為15℃至30℃。藥瓶配有兒童安全防盜蓋，務必存放於兒童無法觸及之處，避免受潮及陽光直射。