奥贝胆酸治疗原发性硬化性胆管炎的效果如何？

治療原發性硬化性膽管炎(PBC)的效果十分不錯，多項關於PBC臨床治療發現奧貝膽酸能明顯降低患者的鹼性磷酸酯酶(ALP)、TBil及ALT等各項肝生化指標水平,而這些研究成果進一步支持FDA批准奧貝膽酸用於PBC患者的治療。

關於奧貝膽酸

奧貝膽酸片於2016年05月在美國獲批上市，原研公司為Intercept Pharmaceuticals，商品名為OCALIVA，批准的適應症為用於治療原發性膽汁性膽管炎(PBC)。奧貝膽酸是人體初級膽汁酸鵝去氧膽酸(CDCA)的半合成衍生物。它是一種具有選擇性的法尼酯衍生物X受體(FXR)激動劑，其活性要比CDCA高出100 倍，具有抗膽汁淤積性和保護肝臟的特性。

奧貝膽酸治療原發性硬化性膽管炎的

Nevens等進行了一項為期12個月的雙盲安慰劑對照III期臨床試驗,將217例對UDCA應答欠佳或無法耐受的PBC患者以1:1:1 的比率隨機分配到10mg奧貝膽酸組、5~10mg奧貝膽酸組及安慰劑組。以下3點條件被定義為主要實驗終點:血清ALP值低於1.67倍正常值上限,並至少減少15%,而TBil要回歸正常水平[1]。

歷時12個月，相對於安慰劑組10%的患者實現上述目標,5~10mg奧貝膽酸組和10mg奧貝膽酸組分別有46%和47%的患者達到主要實驗終點。由此可見，更小劑量的奧貝膽酸同樣可以達到相似的臨床療效,而因瘙癢而導致的治療中斷反而相對更少。隨後的開放性臨床實驗驗證，實驗組的ALP和TBil水平並沒有進一步降低，而安慰劑組在接受奧貝膽酸(初始劑量為5mg,根據療效調整)治療後取得了相似的治療效果。從數據上看，安慰劑組的ALP水平在實驗末下降了近100U/L，接近1.67 倍正常值上限,TBil降至0.6~0.7mg/dl。

奧貝膽酸的不良反應

瘙癢是PBC患者最常見的臨床症狀，嚴重影響患者的生活質量,可擾亂睡眠,壓抑情緒,甚至導致自殺。一項關於PBC患者瘙癢發生率的研究表明,165例患者中約69%的患者有瘙癢的困擾，而75%的患者在確診為PBC前就已出現瘙癢症狀。

除加重瘙癢症狀外,奧貝膽酸對血脂變化也會產生影響,表現為HDL-C水平的降低。在II期和III期臨床試驗中均可觀察到總膽固醇水平的顯著降低，而其變化與HDL-C的下降密切相關，但試驗後期HDL-C水平呈平穩趨勢,並未進一步降低。

Zhang等研究發現FXR激動劑可上調肝清道夫受體B1的表達從而增加HDL-C的腸道排泄。但目前尚未有報導稱奧貝膽酸所引起的HDL-C水平的減少會增加患心血管疾病的風險。

總結

目前奧貝膽酸對於UDCA不敏感的PBC患者來說是一個新的治療時代，更為可靠的適宜藥物劑量亦有待進行大規模臨床試驗研究,隨著後續研究的進行, 奧貝膽酸可能會成為未來長期治療PBC的首選藥物。

參考文獻

[1]林衛國,魯葆春.奧貝膽酸在原發性膽汁性膽管炎治療中的應用[J].浙江醫學,2018,40(14):1630-1633.

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