futibatinib(福巴替尼)的功效与副作用？

Futibatinib是一種高選擇性、不可逆的FGFR1-4抑製劑，可用於治療膽管癌、胃癌、尿路上皮癌、食管癌、非小細胞肺癌等癌症。但患者在用藥期間可出現便秘、腹瀉、高磷血症、疲勞等不良反應。

功效

FGFR信號通路在許多人類癌症中被解除調控，FGFR被認為是解除調控的腫瘤中的有效靶點。在296種人類激酶中，futibatinib選擇性地抑制FGFR1-4, IC50值為1.4 ~ 3.7 nmol/L。 Futibatinib共價結合FGFR激酶結構域，從而抑制FGFR磷酸化，進而抑制FGFR失調的腫瘤細胞系中的下游信號傳導。 Futibatinib對攜帶各種FGFR基因組異常的幾種腫瘤細胞系(胃、肺、多發性骨髓瘤、膀胱、子宮內膜和乳腺)具有強效的選擇性生長抑製作用。在各種FGFR驅動的人腫瘤異種移植模型中，口服futibatinib導致了顯著的劑量依賴性腫瘤降低，並且腫瘤降低與持續的FGFR抑制相關，且與給藥劑量成正比。

與可逆性atp競爭性FGFR抑製劑相比，futibatinib出現耐藥克隆的頻率較低，並且futibatinib抑制了幾種耐藥FGFR2突變(包括FGFR2 V565I/L gatekeeper突變)，並且其效力超過所測試的任何可逆性FGFR抑製劑(IC50, 1.3 ~ 50.6 nmol/L)。

這些結果表明，futibatinib是一種口服可獲得的新型強效、選擇性、不可逆的FGFR1-4抑製劑，在細胞系和異種移植模型中具有廣譜抗腫瘤活性。

藥物

1、常見不良反應：發生率大於等於20%的有甲毒、眼乾、肌肉骨骼疼痛、便秘、疲勞、關節痛、共濟障礙、腹瀉、口乾、嘔吐、脫髮、尿路感染、食慾減退、口炎、腹痛、皮膚乾燥、噁心、掌足底紅覺綜合徵。

2、常見實驗室異常：血紅蛋白降低、葡萄糖升高、丙氨酸轉氨酶升高、鈣升高、血小板減少、磷酸鹽升高、肌酐升高、鈉降低、磷酸鹽降低、白蛋白減少、中性粒細胞減少、鹼性磷酸酶升高、淋巴細胞減少、天冬氨酸轉氨酶升高、活化部分凝血活酶時間增加、膽紅素升高、凝血酶原國際歸一化比值升高、肌酸激酶升高、血糖降低、鉀含量降低等。

一項研究招募了197名晚期實體瘤患者，結果表明，Futibatinib的客觀緩解率(ORR)為13.7%，在攜帶已知和既往未明確特徵的FGFR1-3異常的多種腫瘤(膽管癌和胃癌、尿路上皮癌、中樞神經系統癌、頭頸癌和乳腺癌)中均達到緩解。在FGFR2融合/重排陽性的肝內膽管癌中觀察到的活性最大(ORR, 25.4%)。一些既往對FGFR抑製劑產生獲得性耐藥的患者接受futibatinib治療後也出現了緩解。

Futibatinib顯示出可控的安全性。最常見的治療相關不良事件為高磷血症(81.2%)、腹瀉(33.5%)和噁心(30.4%)。這些結果為正在進行的futibatinib2/3期試驗奠定了基礎，並證明了基因組選擇的早期試驗有助於確定可能從靶向治療中獲益的分子亞群的潛力。

意義:這項ⅰ期劑量擴展試驗證明了不可逆FGFR1-4抑製劑futibatinib在多種fgfr異常腫瘤中的臨床活性和耐受性。這些結果構成了正在膽管癌、乳腺癌、胃食管癌和基因組選擇的疾病未知人群中進行的futibatinib2/3期試驗的理論基礎。

參考文獻

Meric-Bernstam F, Bahleda R, Hierro C, Sanson

M, Bridgewater J, Arkenau HT, Tran B, Kelley RK, Park JO, Javle M, He

Y, Benhadji KA, Goyal L. Futibatinib, an Irreversible FGFR1-4 Inhibitor,

in Patients with Advanced Solid Tumors Harboring FGF/FGFR

Aberrations: A Phase I Dose-Expansion Study. Cancer Discov. 2022

Feb;12(2):402-415. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0697. Epub 2021 Sep 22.

PMID: 34551969; PMCID: PMC9762334.