阿维鲁单抗(Avelumab)详细说明书

阿維魯單抗(Avelumab)是由輝瑞與默克聯合研發的PD-L1抑製劑，2017年獲FDA批准上市。其通過阻斷癌細胞與免疫細胞間的PD-1/PD-L1通路，激活人體免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用。

一、適應症

1、轉移性默克爾細胞癌

阿維魯單抗(avelumab)適用於治療成人和12歲及以上患有轉移性默克爾細胞癌(MCC)的兒童患者。

2、局部晚期或轉移性尿路上皮癌

(1)阿維魯單抗適用於一線含鉑化療未進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌(UC)患者的維持治療。

(2)阿維魯單抗適用於治療既往接受過治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌(UC)患者，這些患者需滿足在含鉑化療期間或之後出現疾病進展，或在含鉑化療的新輔助治療或輔助治療後12個月內出現疾病進展。

3、晚期腎細胞癌

阿維魯單抗聯合阿西替尼適用於晚期腎細胞癌(RCC)患者的一線治療。

二、用法用量

1、術前用藥

在前4次輸注阿維魯單抗之前，用抗組胺藥和對乙酰氨基酚對患者進行術前用藥。應根據臨床判斷和先前輸注反應的存在/嚴重程度對後續阿維魯單抗劑量進行術前用藥。

2、轉移性默克爾細胞癌推薦劑量

阿維魯單抗的推薦劑量為800mg，每2周靜脈輸注60分鐘，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

3、局部晚期或轉移性尿路上皮癌 的推薦劑量

阿維魯單抗的推薦劑量為800mg，每2周靜脈輸注60分鐘，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

4、晚期腎細胞癌的推薦劑量

阿維魯單抗的推薦劑量為800mg，靜脈輸注，每2週60分鐘，聯合阿西替尼5mg，口服，每天兩次(間隔12小時)，隨餐或單獨服用，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

當阿西替尼與阿維魯單抗聯合使用時，可以考慮每隔兩週或更長時間將阿西替尼的劑量遞增至初始5mg劑量以上。在開始之前查看阿西替尼的完整處方信息。

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三、劑量調整

1、不良反應劑量調整

不建議減少阿維魯單抗的劑量。對於嚴重(3級)免疫介導的不良反應，通常需暫停給藥。若發生危及生命的(4級)免疫介導不良反應、需全身免疫抑制治療的複發性嚴重(3級)免疫介導反應，或在開始皮質類固醇治療後的12週內無法將劑量降至潑尼松≤10mg/天(或等效藥物)，則需永久停用阿維魯單抗。

2、與阿昔替尼聯用不良反應劑量調整

（1）若ALT或AST≥3倍ULN且<10倍ULN同時總膽紅素≥2倍ULN，需暫停阿維魯單抗與阿西替尼聯用，直至不良反應恢復至0-1級†。恢復後可考慮以下策略：單獨使用阿維魯單抗或阿西替尼進行再挑戰，或採用序貫再挑戰方式。

（2）ALT或AST至少是ULN的10倍或超過ULN的3倍，同時總膽紅素至少是ULN的2倍時，永久停用阿維魯單抗和阿西替尼。

三、規格性狀

注射劑，200mg/10mL(20mg/mL)，透明、無色至微黃色溶液，裝在單劑量小瓶中。

四、不良反應

1、轉移性默克爾細胞癌

疲勞、肌肉骨骼疼痛、腹瀉、輸液相關反應、噁心、皮疹、食慾不振、外周水腫、咳嗽、便秘、腹痛、關節痛、體重減輕、頭暈、高血壓、嘔吐、呼吸困難、頭痛、瘙癢、淋巴細胞減少、貧血、ALT和AST濃度升高、血小板減少症、脂肪酶濃度升高。

2、局部晚期或轉移性尿路上皮癌

疲勞、輸液相關反應、肌肉骨骼疼痛、噁心、食慾不振、尿路感染、腹痛、體重減輕、便秘、腹瀉、呼吸困難(包括勞力性呼吸困難)、外周水腫、S升高鉻濃度/腎功能衰竭、發熱、皮疹、咳嗽、嘔吐/乾嘔、高血壓(包括高血壓危象)、瘙癢、低鈉血症、γ-谷氨酰轉移酶(γ-谷氨酰轉肽酶、GGT、GGTP)濃度升高、淋巴細胞減少、高血糖、鹼性磷酸酶濃度升高、貧血、脂肪酶濃度升高。

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五、注意事項

1、嚴重和致命的免疫介導不良反應

(1)免疫介導的肺炎

阿維魯單抗可引起免疫介導的肺炎。使用其他PD-1/PD-L1阻斷抗體時，既往接受過胸部放療的患者肺炎的發病率更高。

(2)免疫介導的結腸炎

阿維魯單抗可引起免疫介導的結腸炎。免疫介導的結腸炎的主要成分包括腹瀉。據報導，皮質類固醇難治性免疫介導的結腸炎患者感染/再激活鉅細胞病毒(CMV)。在皮質類固醇難治性結腸炎的情況下，考慮重複進行感染性檢查以排除其他病因。

(3)肝毒性和免疫介導的肝炎

阿維魯單抗可引起免疫介導的肝炎。包括致命性、3級和2級不良反應。肝炎導致0.6%的患者永久停用阿維魯單抗，0.2%的患者停用阿維魯單抗。與單獨使用阿維魯單抗相比，阿維魯單抗與阿西替尼聯合使用可引起肝毒性，3級和4級ALT和AST升高頻率高於預期。與單藥治療相比，考慮更頻繁地監測肝酶。對於肝酶升高，中斷阿維魯單抗和阿西替尼，並考慮根據需要給予皮質類固醇。

(4)免疫介導的內分泌病

阿維魯單抗可引起原發性或繼發性腎上腺皮質功能減退症。對於2級或更高級別的腎上腺皮質功能減退症，根據臨床指徵開始對症治療，包括激素替代治療。根據嚴重程度停用阿維魯單抗。阿維魯單抗可引起免疫介導的垂體炎。垂體炎可出現與占位效應相關的急性症狀，例如頭痛、畏光或視野缺損。垂體炎可引起垂體功能減退症。根據臨床指徵，開始激素替代治療。根據嚴重程度停止或永久停用阿維魯單抗。

(5)甲狀腺疾病

阿維魯單抗可引起免疫介導的甲狀腺疾病。甲狀腺炎可伴或不伴內分泌病變。甲狀腺功能減退症可繼甲狀腺功能亢進症之後。根據臨床指徵，開始甲狀腺功能減退症的激素替代治療或對甲狀腺功能亢進症進行醫療管理。根據嚴重程度停止或永久停用阿維魯單抗。

(6)免疫介導的I型糖尿病

監測患者是否有高血糖或其他糖尿病體徵和症狀。根據臨床指徵開始胰島素治療。根據嚴重程度停用阿維魯單抗。

(7)免疫介導的腎炎伴腎功能不全

阿維魯單抗可引起免疫介導的腎炎。接受阿維魯單抗治療的患者中有0.1%發生免疫介導的腎炎伴腎功能不全，包括3級和2級不良反應。腎功能不全的腎炎導致0.1%的患者永久停用阿維魯單抗。腎炎不會導致任何患者停用阿維魯單抗。

(8)免疫介導的皮膚病學不良反應

阿維魯單抗可引起免疫介導的皮疹或皮炎。剝脫性皮炎，包括史蒂文斯·約翰遜綜合徵、DRESS和中毒性表皮壞死松解症(TEN)，已發生在PD-1/PD-L1阻斷抗體下。局部潤膚劑和/或局部皮質類固醇可能足以治療輕度至中度非剝脫性皮疹。根據嚴重程度停止或永久停用阿維魯單抗。

(9)其他免疫介導的不良反應

在PD-1/PD-L1抑製劑治療中，發生率<1%但可能致命的免疫介導不良反應包括心血管、胃腸、神經系統、眼部毒性、肌肉骨骼、內分泌、血液/免疫系統。需全身性免疫抑制治療，眼科急症可能需緊急干預以防永久性視力損傷。

2、輸液相關反應

阿維魯單抗可引起嚴重或危及生命的輸液相關反應。在前4次輸注前使用抗組胺藥和對乙酰氨基酚進行預用藥。監測患者輸液相關反應的體徵和症狀，包括發熱、寒戰、潮紅、低血壓、呼吸困難、喘息、背痛、腹痛和蕁麻疹。對於輕度或中度輸液相關反應，中斷或減慢輸注速度。對於嚴重(3級)或危及生命(4級)的輸液相關反應，停止輸注並永久停用阿維魯單抗。

3、同種異體造血幹細胞移植的並發症

在接受PD-1/PD-L1阻斷抗體治療之前或之後接受同種異體造血幹細胞移植(HSCT) 的患者可能會發生致命和其他嚴重並發症。移植相關並發症包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低強度調節後的肝靜脈閉塞性疾病(VOD) 和需要類固醇的發熱綜合徵(沒有確定的感染原因)。儘管在PD-1/PD-L1阻斷劑和同種異體HSCT之間進行了乾預治療，但這些並發症仍可能發生。密切跟踪患者是否有移植相關並發症的證據並及時干預。考慮在同種異體造血幹細胞移植之前或之後使用PD-1/PD-L1阻斷抗體治療的獲益與風險。

4、主要不良心血管事件

阿維魯單抗與阿西替尼聯合使用可引起嚴重和致命的心血管事件。考慮左心室射血分數的基線和定期評估。監測心血管事件的體徵和症狀。優化心血管危險因素的管理，例如高血壓、糖尿病或血脂異常。停用阿維魯單抗和阿西替尼治療3-4級心血管事件。

5、胚胎-胎兒毒性

根據其作用機制，阿維魯單抗在給孕婦服用時會對胎兒造成傷害。動物研究表明，抑制PD-1/PD-L1通路可導致免疫介導的發育中胎兒排斥的風險增加，從而導致胎兒死亡。如果在懷孕期間使用這種藥物，或者如果患者在服用阿維魯單抗期間懷孕，請告知患者對胎兒的潛在風險。建議有生育能力的女性在接受阿維魯單抗治療期間和最後一次阿維魯單抗給藥後至少一個月內使用有效的避孕措施。

六、特殊人群用藥

1、懷孕

根據其作用機制，阿維魯單抗在給孕婦服用時會對胎兒造成傷害。沒有關於孕婦使用阿維魯單抗的可用數據。動物研究表明，抑制PD-1/PD-L1通路會導致免疫介導的發育中胎兒排斥的風險增加，從而導致胎兒死亡。已知人IgG1免疫球蛋白(IgG1) 會穿過胎盤。阿維魯單抗有可能從母親傳播給發育中的胎兒。如果在懷孕期間使用這種藥物，或者如果患者在服用這種藥物期間懷孕，請告知患者對胎兒的潛在風險。

2、哺乳期

沒有關於母乳中阿維魯單抗的存在、對母乳喂養嬰兒的影響或對產奶量的影響的信息。由於包括抗體在內的許多藥物會從母乳中排出，因此建議哺乳期婦女在治療期間和最後一劑阿維魯單抗後至少一個月內不要母乳喂養，因為母乳喂養的嬰兒可能會出現嚴重的不良反應。

3、具有生育潛力的人群

根據其作用機制，阿維魯單抗在給孕婦服用時可對胎兒造成傷害。建議有生育潛力的女性在阿維魯單抗治療期間和最後一劑阿維魯單抗後至少1個月內使用有效的避孕措施。

4、兒童患者

阿維魯單抗在12歲以下兒科患者中的安全性和有效性尚未確定。

5、老年患者

65歲或以上老年患者和年輕患者在安全性或有效性方面沒有總體差異。

七、禁忌症

說明書中目前尚未明確。

八、藥物相互作用作用

說明書中表示沒有正式的藥物相互作用研究。

九、有效期

24個月

十、儲存條件

阿維魯單抗在原包裝中冷藏在36°F至46°F(2°C至8°C)中，以避光。請勿冷凍或搖晃小瓶。

十一、藥代動力學

分配

患者接受10mg/kg劑量後穩態下的平均分佈容積為4.7L(變異係數(%CV) 為44%)。

消除

阿維魯單抗的主要消除機制是蛋白水解降解。每2週接受10mg/kg劑量的患者，總全身清除率(%CV) 為0.59L/天(25%)，終末半衰期(%CV) 為6.1天(92%)。