乐伐替尼在碘难治性甲状腺癌中的应用——瑞士回顾性分析

分化型甲状腺癌（DTC）约占甲状腺癌的95％。尽管大多数患者预后良好，但是一些患者为具侵袭性的难治性类型。通常，局部DTC可通过手术、放射性碘（RAI）和甲状腺抑制得到有效治疗。然而，四分之一的DTC患者会发生远处转移，三分之一的远处转移患者最终会演变为RAI难治性甲状腺癌。对于这类患者，美国FDA批准的全身治疗是多柔比星。然而，多柔比星单药或与其他细胞毒性药物如顺铂组合的疗效非常有限，并且伴随着包括心脏和血液学不良事件在内的显著毒性。随着对DTC分子发病机制的了解越来越多，已经开发出新的靶向药物。

临床试验研究了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与DTC发病机制相互作用。在一项随机III期试验中，共417名局部晚期或转移性RAI难治性DTC患者，随机分配接受400 mg口服索拉非尼或安慰剂。索拉非尼将中位无进展生存期（PFS）从5.8个月延长至10.8个月（HR 0.59,95％置信区间（CI）0.45-0.76，p<0.0001）。

（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-b、RET和c-KIT的一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。一项晚期甲状腺癌II期临床试验证明了乐伐替尼高达50％的反应率，为随后的随机、安慰剂对照III期试验提供了理论依据。III期随机多中心SELECT试验包括392例RAI难治性进展性DTC患者。患者以2：1的比例随机接受乐伐替尼（每日24 mg）或安慰剂。乐伐替尼的中位无进展生存期PFS为18.3个月，安慰剂组为3.6个月（HR 0.21,99％CI 0.14-0.31，p<0.001）。PFS获益在所有亚组中均有统计学意义，包括之前接受过另一种TKI治疗的患者。临床益处与组织学特征和分子亚型（BRAF和RAS突变状态）无关。欧美国家已批准乐伐替尼用于治疗放射性碘难治性（RAI-R）分化型甲状腺癌（DTC）。

乐伐替尼获批之前，瑞士启动了一项NPP计划，根据医生的要求为符合条件的患者提供乐伐替尼。研究人员报告了瑞士NPP计划中乐伐替尼治疗转移性RAI难治性DTC患者的结果。

研究期间13名患者在瑞士的8家不同医院就诊。所有13名患者都被纳入疗效分析。确诊时患者的中位年龄为61岁（四分位数间距（IQR）±20.7），纳入NPP计划时的中位年龄为72岁（IQR±16.8）。所有患者以前都接受过甲状腺切除术，11名患者（85％）接受了术后放射性碘治疗。12名患者（92％）肺转移，9名患者（69％）骨转移。RAI难治性状态与开始乐伐替尼治疗的中位间隔时间为48个月。

既往疗法

大多数患者接受过一种全身治疗。8名患者（62％）之前接受过索拉非尼治疗。2名患者（15％）曾接受多西紫杉醇、顺铂、5-氟尿嘧啶（TCF）化疗，1名患者（8％）接受顺铂和多柔比星治疗。一名先前接受过化疗和索拉非尼治疗的患者也接受过帕唑帕尼和凡德他尼治疗。另一名患者接受过索拉非尼和帕唑帕尼治疗。4名患者（23％）接受乐伐替尼作为第一种系统疗法。

疗效

4名患者（31％）达到部分反应（PR），4名患者（31％）疾病稳定（SD）。总体而言，疾病控制率（DCR）为62％。在8名疾病得到控制的患者中，4名患者在治疗开始时存在骨转移。在分析时，7名患者（53％）已停止使用乐伐替尼治疗。 

到目前为止，最长的治疗持续时间为18个月，并且患者仍然以每天14mg的剂量接受乐伐替尼治疗。总体而言，估计中位无进展生存期PFS为7.2个月（95％CI，0.78-13.67）。估计的中位总生存期OS为22.7个月（95％CI 0-53.9）。

甲状腺球蛋白水平

共6名患者连续测定血清甲状腺球蛋白水平。5名患者（83％）中观察到反应，显示甲状腺球蛋白水平降低与放射学反应相关。

安全性

总体来说，副作用比较常见，13名患者中有12名报告至少一例不良事件（AE）。7名患者（54％）报告3级或4级AE。最常见的AE是疲劳（46％）、腹泻（30％）和口腔炎（30％）。与已发表的文献相比，没有出现新的安全性特征。

副作用是可控的。所有患者均以每日24mg的推荐剂量开始治疗。7名患者（53％）在乐伐替尼治疗过程中减少剂量（6名患者每天14mg，1名每天10mg）。

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