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新型双特异性单克隆抗体对治疗mCRPC的STEAP1靶点具有临床前应用前景
新免疫疗法AMG 509
新的免疫疗法AMG 509已经在STEAP1表达前列腺癌细胞中显示出良好的临床前活性。评估AMG 509治疗转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）的首次人类试验结果即将出炉。
在第27届前列腺癌基金会科学务虚会上的一次演讲中，W. Kevin Kelly, DO解释了这种新型药物的潜力及其研发进展。
“在临床前的研究中，AMG 509在体内和体外都显示了强大的肿瘤进展。目前，我们正在Ⅰ期首次人类研究中构建AMG 509，治疗复发或难治性转移性CRPC患者。这项研究现在进行中并招募病人。”Kelly说，托马斯·杰斐逊大学西德尼·金梅尔医学院肿瘤医学系实体肿瘤科主任，兼宾夕法尼亚州费城西德尼·金梅尔癌症中心转化研究副主任。
临床前承诺
AMG 509是一种双特异性单克隆抗体（mAb），特别是一种双特异性XmAb 2+1，针对前列腺1（STEAP1）表达细胞上的6个跨膜上皮抗原。该试剂由一个结合T细胞的抗CD3单链可变片段、2个人源化抗STEAP1 Fab结构域和一个延长半衰期的无效应Fc结构域组成，其目的是重新定向T效应细胞以杀死表达STEAP1的细胞。
免疫组织化学（IHC）检测到约88%的mCRPC样本中STEAP1的水平升高，在正常前列腺细胞中也检测到低水平的STEAP1，使其成为前列腺癌的一个令人兴奋的靶点。“STEAP1确实是前列腺特异性靶点，”Kelly评论道。
AMG 509通过同时与CD3阳性T细胞和STEAP1阳性癌细胞结合而发挥作用，此时该试剂触发T细胞表面的CD3聚集以及T细胞介导的STEAP1阳性癌细胞的定向裂解。
“AMT 509通过结合肿瘤细胞表面的STEAP1和T细胞表面的CD3，重新引导患者的T细胞攻击和根除癌细胞。”凯利解释说，“这里的有效载荷是病人自己的T细胞。重要的是，AMG 509能够激活和增殖患者自身的T细胞，而T细胞肯定能够杀死癌细胞。”
在体外，AMG 509在前列腺癌和尤文氏肉瘤癌细胞系中显示了对表达STEAP-1的癌细胞的有效和选择性的T细胞介导的破坏作用。
Kelly指出，AMG 509在STEAP1水平较高的细胞系中具有更高的活性。大约84%的原发性前列腺肿瘤表达的STEAP1水平足以维持AMG 509的活性，在RNA测序上，该水平被认为高于62个片段/千碱基/百万。转移灶甚至比原发性肿瘤表达更高的STEAP1水平。
在22RV1细胞异种前列腺移植模型中，用AMG 509治疗可增加T细胞浸润。即使在低至0.1mg/kg的剂量下也能看到反应。
进入人体试验阶段
一项开放性的Ⅰ期研究于2020年1月启动，以评估AMG 509在mCRPC患者中的潜力（NCT04221542），该试验目前正在招募患者。
这项研究包括剂量探索和剂量扩大阶段，第一阶段预计有40名患者，第二阶段将有30名患者。研究人员在剂量探索阶段寻找AMG 509最大剂量和第二阶段推荐耐受剂量。在剂量扩大阶段，主要结果是药物的安全性和耐受性。第二个结果指标包括药代动力学参数、客观缓解率、前列腺特异性抗原反应、总生存率和循环肿瘤细胞反应。
患者的资格标准包括对新的激素治疗无效的mCRPC和1-2个先前紫杉醇治疗失败或患者不适合紫杉醇治疗的疾病。此外，病人需要有足够的血液学、肾脏、肝脏和心脏功能。患有需要免疫抑制治疗的疾病、未经治疗的中枢神经系统或软脑膜疾病、前列腺小细胞癌或神经内分泌癌的患者被排除在试验之外。
参考文献：
https://www.targetedonc.com/view/novel-bispecific-monoclonal-antibody-demonstrates-preclinical-promise-against-steap1-target-in-mcrpc
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