一线塞尔帕替尼Selpercatinib：RET阳性甲状腺髓样癌治疗的新标准？

在多激酶抑制剂-初治、RET突变晚期或转移性甲状腺髓样癌患者中，与卡波扎替尼或万德替尼治疗相比，塞普替尼/塞尔帕替尼（Selpercatinib）一线治疗在无进展生存期和总缓解率方面取得了具有统计学意义的显著改善。在12个月的中位随访中，塞普替尼未达到中位无进展生存期，而对照组（cabozantinib或vandetanib）为16.8个月，疾病进展或死亡风险降低了72%（P＜0.0001）。

与多激酶抑制剂相比，塞普替尼是一种有效的选择性RET抑制剂，可延长无进展生存期、无治疗失败生存期、更高的总体缓解率和良好的安全性，用于RET突变型甲状腺髓样癌患者的一线治疗，这些结果强调了RET选择性和及时对转移性甲状腺髓样癌患者实施生物标志物检测的重要性，并支持塞普替尼作为晚期RET突变甲状腺髓样癌患者护理的新一线标准。

III期LIBRETTO-531试验旨在确定晚期RET突变型甲状腺髓样癌患者的最佳一线治疗方案。符合条件的患者在入组前14个月内患有不可切除的局部晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌。患者首次接受激酶抑制剂治疗。总共291例晚期RET突变甲状腺髓样癌患者被随机2:1分配接受每日两次160mg 塞普替尼一线治疗（n=193）或医生选择的每日140mg cabozantinib或每日300mg vandetanib治疗（n=98）。患者于2020年2月至2023年3月期间在19个国家的176个中心进行了招募。

根据盲法独立委员会审查的实体瘤缓解评估标准，主要终点为无进展生存期。次要终点包括根据盲法独立委员会审查和研究者的治疗失败-无进展生存期、研究者评估的无进展生存期、盲法独立委员会审查和研究者评估的总生存期以及安全性。共有18例患者停用了塞普替尼，而58例患者停用了cabozantinib或vandetanib。在58名患者中，24名患者进入了塞普替尼组。两个治疗组的基线特征相当。中位患者年龄约为55岁，约25%的患者年龄在65岁或以上。大约三分之二是男性，68.7%是白人。共有62.5%的患者存在RET M918T突变。从诊断到研究入组的中位时间在塞普替尼组为42.7个月，在对照组为61.6个月。

根据研究人员的评估，塞普替尼的无进展生存期益处也可见，无进展生存期改善了72%（P＜0.0001）。在所有预先指定的亚组中观察到塞普替尼改善了无进展生存期，特别是那些除M918T外还有RET共突变的亚组。在中位随访15个月时，塞普替尼组发生8例死亡，而对照组发生10例死亡；在ESMO大会召开时，每组中分别有94.8%和85.7%的患者存活。存活数据仍不成熟。在接受塞普替尼治疗的24名患者中，截至数据截止日，19名患者仍在接受治疗。

根据盲法独立委员会审查和研究者评估，与对照治疗相比，塞普替尼治疗失败-无生存期显著改善（P＜0.0001）。塞普替尼组的总有效率为69.4%，而对照组为38.8%。塞普替尼组的完全缓解率为11.9%，而对照组为4.1%。塞普替尼未达到中位缓解持续时间，而cabozantinib或vandetanib为16.6个月。

塞普替尼与cabozantinib或vandetinib相比，与治疗相关的不良事件较少。塞普替尼的3级或更高级别治疗相关不良事件发生率为52.8%，cabozantinib或vandetanib的发生率为76.3%。据报告，分别有38.9%、79.2%和71.0%的患者在接受塞普替尼、cabozantinib和vandetanib治疗时因不良事件而减少剂量。分别有4.7%和26.8%的患者因不良事件而中断治疗。塞普替尼组有4例因不良事件死亡，对照组有2例因不良事件死亡。