阿达格拉西布（Adagrasib）在欧洲获批用于预处理KRAS G12C+高级非小细胞肺癌

欧盟委员会已授予阿达格拉西布（Adagrasib）有条件上市许可，用于携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，该患者的疾病在至少1次既往全身治疗后进展。该决定得到了1/2期KRYSTAL-1研究（NCT03785249）的2期注册支持队列数据的支持，其中该药物在可评估患者（n=112）中引发了43%的客观缓解率（ORR）；其中完全缓解率为0.9%，部分缓解率为42%。中位缓解持续时间（DOR）为8.5个月（95% CI为6.2-13.8），58%的患者持续缓解至少6个月。

阿达格拉西布为晚期KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者提供了一种有效且可耐受的治疗选择，此次批准扩大了可用的潜在治疗选择，阿达格拉西布的差异化特征为肺癌患者提供了一种有效的治疗选择。这一批准将有助于医生为患者量身定制治疗方法。

这项多中心、单臂、开放标签扩展队列KRYSTAL-1研究纳入了既往接受过铂类化疗方案和免疫检查点抑制剂治疗的局部晚期或转移性KRAS G12C-突变非小细胞肺癌患者。参与研究的患者必须年满18岁，ECOG表现状态为0或1，并且根据RECIST v1.1标准至少有1处可测量的病变。参与者口服阿达格拉西布，每日两次，每次600毫克。治疗持续到疾病进展或出现不可耐受的毒性。通过盲法独立中心审查和RECIST v1.1标准确认的ORR和DOR是该试验的主要疗效结果指标。

在疗效人群中，患者的中位年龄为64岁（范围为25-89岁）。略多于一半的患者是女性（55%），大多数是白人（83%）且ECOG表现状态为1（83%）。此外，97%的患者患有腺癌，89%的患者患有转移性疾病。先前接受系统治疗的人数中位数为2，范围为1至7行。值得注意的是，43%的患者接受了1次既往治疗，35%的患者接受了2次既往治疗，10%的患者接受了3次既往治疗，12%的患者接受了4次或更多既往治疗。98%的患者此前接受过以铂类为基础的治疗和免疫检查点抑制。

该研究的更新数据在2023年世界肺癌大会期间公布。在26.9个月的中位随访中，在可评估的患者（n=132）中，使用阿达格拉西布的中位总生存期（OS）为14。1个月（95%CI，9.2-18.7）；1年和2年OS率分别为52.8%和31.3%。可评估患者（n=128）的中位无进展生存期（PFS）为6.9个月（95%CI，5.4-8.7），1年和2年的PFS率分别为35.0%和13.9%。此外，ORR为43%，疾病控制率为80%。中位DOR为12.4个月（95%CI，7.0-15.1）。

基线计算的亚组数据也被公布。肿瘤携带TP53（n=42）、CDK N2 a（n=12）、STK 11（n=44）和keap 1（n=25）突变的患者经历的中位OS为18.7个月（95%CI，11.3-27.0）、13.0个月（95%CI，1.6-20.8）、9.2个月（95%CI，5.0-12.7）和5.7个月（95%CI，3.6-9.2）。在这些相应的组中，中位PFS分别为8.7个月（95%CI，5.0-12.1）、8.4个月（95%CI，1.2-11.9）、4.2个月（95%CI，3.9-6.1）和4.1个月（95%CI，2.7-5.6）。此外，在26名有基线中枢神经系统转移的患者中，中位OS为14.7个月（95%CI，7.5-19.3），中位PFS为6.9个月（95%CI，4.1-11.9）。

在KRYSTAL-1.2中纳入的116名患者中研究了阿达格拉西布的安全性。57%的患者出现了严重毒性反应，11%的患者出现了死亡事件。13%的患者出现了导致停药的不良反应（AE）。AE分别导致28%和77%的患者剂量减少或中断。20%或以上的患者出现的最常见不良事件包括腹泻、恶心、疲劳、呕吐、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、呼吸困难、水肿、食欲下降、咳嗽、肺炎、头晕、便秘、腹痛和QTc间期延长。此外，至少25%的患者出现最常见的实验室异常是天冬氨酸转氨酶、肌酐、丙氨酸转氨酶和脂肪酶升高，以及淋巴细胞、钠、血红蛋白、白蛋白、血小板、镁和钾降低。