索托拉西布（Sotorasib）加帕尼单抗延长了难治性KRAS G12C+ mCRC的PFS

与标准治疗组(SOC)相比，采用多剂量水平的索托拉西布（Sotorasib）和帕尼单抗(Vectibix)联合治疗的化疗难治性转移性结直肠癌(mCRC)患者的无进展生存期(PFS)有所提高KRASG12C突变，根据3期CodeBreaK 300试验(NCT05198934)的初步分析结果2023年ESMO国会同时发表在《新英格兰医学杂志》。

多中心、开放标签、CodeBreaK 300试验随机分配化疗难治性患者KRASG12C阳性转移性结直肠癌患者，既往未服用1:1:1的KRAS G12C抑制剂，接受960 mg的KRAS G12C抑制剂索托拉西布（Sotorasib）每日一次加EGFR抑制剂帕尼单抗(n = 53)，240 mg的索托拉西布（Sotorasib）每日一次加帕尼单抗(n = 53)，或研究者选择的标准三氟尿苷/替吡拉西(TAS-102；n = 37)或regorafenib (n = 14)。

在中位数为7.8个月的随访中(范围为0.1-13.9)，数据截止日期为2023年6月19日，960-mg sotorasib/panitumumab组、240-mg sotorasib/panitumumab组和SOC组的患者实现了5.6个月(95% CI为4.2-6.3)、3.9个月(95% CI为3.7-5.8)和2.2个月(95% CI为1960-mg sotorasib/panitumumab组与SOC组的疾病进展或死亡的风险比(HR)为0.49 (95% CI为0.30-0.80；P = .006).与SOC组相比，240-mg sotorasib/panitumumab组的疾病进展或死亡的HR为0.58 (95% CI为0.36-0.93；P = .03).

此前，1b期CodeBreaK 101试验(NCT04185883)表明，索托拉西布（Sotorasib）联合帕尼单抗在化学难治性mCRC患者中获得了30%的确认ORR(95% CI，16.6%-46.5%)。

CodeBreaK 300包括在至少1个先前转移性疾病治疗线后疾病进展或复发的成年患者，其必须包括氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康；然而，出现不可接受的不良反应(AE)并有资格接受TAS-102或瑞格拉非尼作为其下一步治疗的患者(如果研究者和医学监查员认为合适的话)也被允许入选。病人也需要有一个KRAS经前瞻性中心分子检测证实的G12C突变，ECOG表现状态(PS)为0至2，以及适当的器官功能。

2022年4月19日至2023年3月14日期间，在12个国家的76个地点对219名患者进行了筛查。共有160名符合条件的患者在欧洲(65.6%)、亚洲(22.5%)、北美(10.6%)和其他地区(1.2%)登记。SOC组中的三名患者未接受指定的治疗，也未纳入安全性人群。

索托拉西布（Sotorasib）每天口服一次。每2周以6 mg/kg的剂量静脉注射帕尼单抗。每个治疗周期持续28天。TAS-102以75毫克/平方米的起始剂量每天口服给药两次2最高可达80毫克/平方米2，或最大75毫克/立方米2对于日本的患者，基于三氟尿苷成分，在28天周期的第1天至第5天和第8天至第12天。在第1天至第21天，每28天口服给药一次。

该试验的主要终点是根据RECIST v1.1标准进行的盲法独立中心审查(BICR)的PFS。关键次要终点包括根据RECIST v1.1标准的总生存期(OS)和总缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、缓解时间、每BICR的疾病控制率(DCR)、安全性、生活质量和药代动力学。

在整个人群中，中位年龄为62.0岁(范围为34-82岁)，49.4%的患者为男性。总的来说，60.0%、36.9%和3.1%的患者ECOG PS分别为0、1和2。15%的患者以前接受过1个疗程，85.0%的患者以前接受过至少2个疗程。在960-mg sotorasib/panitumumab、240-mg sotorasib/panitumumab和SOC组中，分别有45.3%、32.1%和29.6%的患者出现右侧肿瘤。

960mg sotorasib/panitumumab组、240mg sotorasib/panitumumab组和SOC组的中位治疗持续时间分别为5.8个月(范围1.0-13.2)、4.1个月(范围0.9-10.1)和2.2个月(范围0.8-10.3)。在数据截止日期后，960mg sotorasib/panitumumab组、240mg sotorasib/panitumumab组和SOC组分别有43.4% (n = 23)、35.8% (n = 19)和9.3% (n = 5)的患者继续接受治疗。

在960-mg sotorasib/panitumumab、240-mg sotorasib/panitumumab和SOC组中，or分别为26.4% (95% CI，15.3%-40.3%)、5.7% (95% CI，1.2%-15.7%)和0.0% (95% CI，0.0%-6.6%)。960mg sotorasib/panitumumab组的1名患者(1.9%)获得完全缓解。此外，在960mg sotorasib/panitumumab组中，分别有24.5% (n = 13)、45.3% (n = 24)和22.6% (n = 12)的患者出现部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)或疾病进展(PD)。在240mg sotorasib/panitumumab组中，分别有5.7% (n = 3)、62.3% (n = 33)、24.5% (n = 13)和3.8% (n = 2)的患者出现PR、SD、PD或非完全缓解/非进展性疾病。在SOC组中，分别有46.3% (n = 25)、31.5% (n = 17)和1.9% (n = 1)的患者出现SD、PD或非完全缓解/非进展性疾病。

此外，分别有3.8% (n = 2)、1.9% (n = 1)和20.4% (n = 11)的患者在960-mg sotorasib/panitumumab、240-mg sotorasib/panitumumab和SOC组中未进行评估，并且在960-mg sotorasib/panitumumab和240-mg sotorasib/panitumumab组中各有1名患者在基线时未出现可评估的疾病。

在960mg sotorasib/panitumumab组中，中位DOR为4.4个月(95% CI，3.6–未达到)，在其他组中，由于反应不足，无法评估。960mg sotorasib/panitumumab组和240mg sotorasib/panitumumab组的中位缓解时间分别为2.1个月(范围1.9-3.9)和1.8个月(范围1.7-1.9)。960-mg sotorasib/panitumumab、240-mg sotorasib/panitumumab和SOC组的DCR分别为71.7% (95% CI，57.7%-83.2%)、67.9% (95% CI，53.7%-80.1%)和46.3% (95% CI，32.6%-60.4%)。

在数据截止日，OS数据不成熟，34.4% (n = 55)的患者已经死亡。然而，观察到的趋势有利于960-mg索托拉西/帕尼单抗组(HR，0.77；95%可信区间为0.40-1.45)和240毫克索托拉西/帕尼单抗组(风险比为0.91；95%置信区间，0.48-1.71)与SOC组相比。

总的来说，在960-mg sotorasib/panitumumab、240-mg sotorasib/panitumumab和SOC组中，治疗相关AE(trae)的发生率分别为94.3% (n = 50)、96.2% (n = 51)和82.4% (n = 42)。960-mg索托拉西/帕尼单抗组、240-mg索托拉西/帕尼单抗组和SOC组分别有35.8%、30.2%和43.1%的患者出现3级或以上trae，4级或以上trae分别有3.8%、0%和3.9%的患者出现。此外，960mg sotorasib/panitumumab组有5.7%的患者出现严重AE，SOC组有7.8%的患者出现严重AE，240mg sotorasib/panitumumab组无患者出现严重AE。此外，未报告导致死亡的AE。

在960mg sotorasib/panitumumab组中，sotorasib和panitumumab相关的AE发生率分别为60.4%和92.5%。在240mg sotorasib/panitumumab组中，sotorasib和panitumumab相关的AE发生率分别为64.2%和94.3%。

在960mg sotorasib/panitumumab、240mg sotorasib/panitumumab和SOC组中，分别有3.8%、1.9%和2.0%的患者因TRAEs而停止治疗。此外，分别有18.9%、17.0%和17.6%的患者需要减少剂量。任何治疗的剂量中断分别发生在35.8%、30.2%和39.2%的患者中。

960mg sotorasib/panitumumab组、240mg sotorasib/panitumumab组和SOC组分别有83.0%、84.9%和21.6%的患者出现皮肤和皮下组织异常。

在960mg sotorasib/panitumumab组中，最常见的AE为贫血(任何级别，1.9%；等级≥3，1.9%)，腹泻(20.8%；3.8%)、恶心(11.3%；1.9%)、呕吐(5.7%；0%)、口腔炎(5.7%；0%)、疲劳(7.5%；0%)、黏膜炎症(7.5%；0%)，乏力症(5.7%；0%)、干燥症(5.7%，0%)、毛囊炎(15.1%；0%)、甲沟炎(5.7%；0%)，体重下降(1.9%；0%)，低镁血症(28.3%；5.7%)，食欲下降(5.7%；0%)、低钙血症(5.7%；1.9%)、皮疹(28.3%；5.7%)，痤疮样皮炎(22.6%；11.3%)、皮肤干燥(18.9%；0%)、瘙痒(15.1%；0%)、皮肤裂隙(13.2%；0%)、皮肤相关毒性作用(9.4%；3.8%)、掌跖红感觉异常(7.5%；0%)、指甲角质层裂隙(5.7%；0%)，以及斑丘疹(3.8%；0%).

在240mg sotorasib/panitumumab组中，最常见的AE为贫血(任何级别，7.5%；分级≥3，1.9%)，血小板减少症(3.8%；0%)、腹泻(18.9%；5.7%)、恶心(17.0%；3.8%)、呕吐(11.3%；0%)、口腔炎(7.5%；0%)、疲劳(5.7%；0%)，乏力症(5.7%；0%)，萎靡不振(3.8%；1.9%)、毛囊炎(3.8%；1.9%)、甲沟炎(11.3%；1.9%)，体重下降(1.9%；0%)，中性粒细胞计数下降(3.8%；0%)，低镁血症(30.2%；7.5%)，食欲下降(5.7%；1.9%)、低钙血症(3.8%；0%)、皮疹(24.5%；1.9%)，痤疮样皮炎(37.7%；3.8%)、皮肤干燥(22.6%；0%)、瘙痒(13.2%；0%)、皮肤裂隙(7.5%；0%)、皮肤相关毒性作用(7.5%；1.9%)，掌-跖红感觉异常(5.7%；0%)、斑丘疹(5.7%；1.9%)、脱发(1.9%；0%)，以及高血压(1.9%；0%)。

在SOC组中，最常见的AE是贫血(任何级别，19.6%；分级≥3，5.9%)，血小板减少症(7.8%；2.0%)、白细胞减少症(7.8%；2.0%)、中性粒细胞减少症(31.4%；23.5%)、腹泻(19.6%；0%)、恶心(29.4%；2.0%)、呕吐(7.8%；0%)、口腔炎(9.8%；0%)、疲劳(11.8%；0%)、黏膜炎症(3.9%；0%)，乏力(13.7%；2.0%)，萎靡不振(5.9%；0%)、发热(5.9%；0%)，体重下降(5.9%；0%)，中性粒细胞计数下降(7.8%；3.9%)，低镁血症(2.0%；0%)，食欲下降(11.8%；2.0%)、皮疹(2.0%；0%)、痤疮样皮炎(2.0%；0%)、瘙痒(3.9%；0%)、皮肤相关毒性作用(2.0%；2.0%)、掌跖红感觉异常(9.8%；3.9%)、斑丘疹(2.0%；0%)、脱发(5.9%；0%)，高血压(13.7%；5.9%)。