QuANTUM-Wild試驗探索FLT3陰性AML中奎扎替尼的相關結果

由於FLT3抑製劑奎扎替尼（Quizartinib）在FLT3-ITD陽性急性髓細胞白血病（AML）和FLT3-ITD-陰性AML患者中均顯示出療效，因此正在進行的研究旨在回答有關該藥物作用機制和FLT3基因表達預測價值的問題。

2023年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准奎扎替尼與標準誘導和鞏固化療聯合使用，並作為鞏固化療後的維持單一療法，用於治療新診斷的FLT3-ITD陽性AML成年患者。在關鍵的3期QuANTUM First試驗（NCT02668653）中，接受奎扎替尼加化療的患者（n=268）與接受安慰劑加化療的人相比，總體生存率（OS）有統計學意義的改善（n=271；HR，0.78；95%CI，0.62-0.98；雙側P=0.0324）。

II期QUIWI試驗（NCT04107727）顯示了奎扎替尼對FLT3-ITD陰性AML患者的療效。在中位隨訪39.4個月時，奎扎替尼加誘導和鞏固化療的中位無事件生存期（EFS）為18.8個月（n=180），而安慰劑加化療的中位數為9.9個月。 （n=93；HR，0.732；95%CI，0.533-1.005；P=0.0455）。與對照組29.3個月相比，奎扎替尼組和安慰劑組的中位OS未達到（HR，0.625；95%CI，0.436-0.897；P=0.0009）。

基於QUIWI的陽性結果，正在進行的驗證性3期QuANTUM Wild試驗（NCT06578247）正在評估新診斷的FLT3-ITD陰性AML患者中奎扎替尼加化療與安慰劑加化療的療效。 OS將作為主要終點。關鍵的次要終點將包括EFS、反應持續時間、無復發生存期、完全反應（CR）率、殘餘疾病最小的CR率和安全性。

FLT3突變是急性髓系白血病（AML）中最常見的突變之一，約30%的患者存在FLT3突變。 FLT3突變有兩種不同的類型：FLT3-ITD突變和FLT3-TKD突變。他們（彼此）大不相同。與FLT3-TKD突變的患者相比，FLT3-ITD突變的患者往往患有更具侵襲性的疾病，他們對不同療法的反應也不同。

針對急性髓系白血病患者的治療干預已經發生了變化，現在是基於分子的和有針對性的。我們已經建立了不同的藥物，其中一些靶向FLT3，另一些靶向其他基因突變，如IDH1/2。其中一些靶向FLT3的藥物同時靶向ITD和TKD突變，而另一些藥物僅靶向ITD突變。

奎扎替尼是美國食品藥品監督管理局批准的最新藥物之一[用於AML患者]，是根據QuANTUM First數據批准的。 [該藥物]專門針對FLT3-ITD陽性疾病，而吉瑞替尼[Gilteritinib]是一種根據復發/難治性AML的3期ADMIRAL研究[NCT02421939]批准的藥物，可用於FLT3-ITD-和-TKD陽性疾病。 米哚妥林[Midostaurin]是第一種批准用於FLT3陽性AML患者的藥物，也適用於FLT3-ITD和TKD陽性疾病。

歷史上認為我們可以設計]靶向療法來專門針對突變，然後我們可以設計試驗來關注突變亞組。 FLT3抑製劑奎扎替尼的故事是，大多數臨床試驗必須——至少最初是作為概念證明——包括突變患者和野生型疾病患者。

與大多數可靶向藥物類似，我們發現奎扎替尼在FLT3突變患者中效果良好，因此我們將該隊列擴展為一項大型隨機3期臨床試驗，即7+3化療加奎扎替尼vs標準治療[SOC]誘導7+3化療[單獨]。我們發現，FLT3-ITD突變型AML患者如果接受奎扎替尼聯合SOC治療[與單獨使用SOC相比]，總體預後更好。有趣的是，我們意識到FLT3陰性或野生型患者最初使用這種藥物似乎也比單獨使用SOC有更好的結果。

啟動了QUIWI研究，這是一項隨機2期臨床試驗。它類似於QuANTUM First，但我們招募了FLT3-ITD陰性[疾病]的患者。我們發現，與FLT3-ITD突變患者亞群相似，在SOC化療中加入奎扎替尼可改善FLT3陰性患者的OS。 [這項研究的擴展]使人們更好地理解，並非所有缺乏[FLT3]突變的患者都是平等的。這就是基因表達——特別是FLT3的表達——變得相關的地方。我們通過相關分析發現，[一些]FLT3陰性疾病患者的[FLT3]表達水平最終與我們在FLT3陽性疾病患者中看到的相似。患者不一定非得有FLT3突變才能對FLT3靶向治療產生反應。

QUIWI研究是一項更大的概念驗證試驗，現已導致全球隨機[QuANTUM Wild]臨床試驗。我們能否在一項大型國際研究中[複製QUIWI試驗結果]，[該研究也在比較]SOC加奎扎替尼與單獨使用SOC。

大多數FLT3陽性疾病患者可能應該接受FLT3抑製劑治療。那個[決定]很容易。然後，梳理出非突變組中哪些患者將從FLT3抑製劑中受益最多，而不是試圖為[患有]多重突變的患者開發的潛在的非FLT3靶向治療選擇[或組合]。 [在未來，我們可能]更好地了解基因表達以及哪些FLT3陰性患者最有可能對FLT3抑製劑產生反應。然後，我們最終可能更傾向於最初對這些患者進行FLT3靶向治療。

參考資料：https://www.onclive.com/view/quantum-wild-trial-to-explore-correlative-outcomes-with-quizartinib-in-flt3-negative-aml