詳細解讀利特昔替尼的功效與作用

利特昔替尼（Ritlecitinib）適用於治療成人和12歲及以上青少年的嚴重斑禿。利特昔替尼是一種激酶抑製劑，以劑量依賴性的方式促進絕對淋巴細胞水平、T淋巴細胞（CD3）和T淋巴細胞亞群（CD4和CD8）的降低，不建議與其他JAK抑製劑、生物免疫調節劑、環孢素或其他強效免疫抑製劑聯合使用。

斑禿是一種自身免疫性疾病，主要導致頭皮脫髮，但也會導致面部和其他部位脫髮。在正常情況下，毛囊是免疫特權部位，其特徵是存在受到良好抑制的自然殺傷細胞。然而，該系統的破壞可能會導致免疫特權的喪失，並導致斑禿。全基因組關聯研究表明，UL16結合蛋白3（ULBP3，一種與自然殺傷細胞受體結合的蛋白質）的過度表達與斑禿的發病機制有關。 ULBP3的過度表達促進了細胞毒性的分化8陽性細胞簇（CD8+NK group 2D陽）T細胞攻擊毛囊，導致毛囊營養不良。 CD8+NKG2D+T細胞通過乾擾素γ和白細胞介素15信號途徑促進毛囊炎症，從而激活Janus激酶、信號轉導子和轉錄激活子的分子途徑。因此，有人提出用JAK抑製劑治療斑禿。

利特昔替尼通過阻斷三磷酸腺苷結合位點以不可逆的方式抑制肝細胞癌激酶家族中表達的Janus激酶3和酪氨酸激酶。在體外，利特昔替尼抑制由JAK3依賴性受體介導的細胞因子誘導的STAT磷酸化，以及依賴TEC激酶家族成員的免疫受體的信號傳導。儘管像利特昔替尼這樣的JAK抑製劑可能會抑制斑禿中激活的炎症途徑，但其確切作用機制尚未完全闡明。

利特昔替尼還能促進NK細胞的減少（CD16/56），在開始治療後48週內，NK細胞保持穩定。每天一次服用50mg利特昔替尼的患者，中位淋巴細胞水平的下降在第48週之前保持一致。

每天一次給斑禿患者50mg劑量的平均最大暴露量是50mg劑量的12倍時，利曲西替尼對QTc間期沒有產生臨床相關影響。利特昔替尼的使用與嚴重感染、惡性腫瘤（包括非黑色素瘤皮膚癌）、重大心血管不良事件、血栓栓塞事件和超敏反應的發生有關。在另一項針對50歲以上至少有一種心血管風險因素的類風濕關節炎患者的JAK抑製劑上市後安全性研究中，與TNF受體阻滯劑相比，JAK抑製劑與包括心血管猝死在內的全因死亡率更高有關。