達10年的隨訪維持了輔助用藥達拉非尼/曲美替尼對III期黑色素瘤患者的生存益處

根據2024年發表的3期COMBI-AD試驗（NCT01682083）超過8年的隨訪結果，儘管總體生存率（OS）和黑色素瘤特異性生存率（MSS）的益處在統計學上不顯著，但與安慰劑相比，達拉非尼/達拉菲尼（Dabrafenib）和曲美替尼（Trametinib）的組合在用作III期黑色素瘤患者的輔助治療時繼續顯示出較高的生存率。

最終分析結果顯示，在8年時，聯合用藥組（n=438）的OS率為71%，而接受安慰劑組（n=432）的OS率為65%。在聯合用藥組（95%置信區間，120.7-NA）或安慰劑組（95%可信區間，NA-NA）中，中位OSu200bu200b不可用（NA）（HR，0.80；95%置信區間：0.62-1.01；P=0.063）。 ITT人群中的中位數MSS在兩組中都是NA（HR，0.78；95%CI，0.59-1.02）；達拉非尼/曲美替尼組的8年MSS率為76%，安慰劑組為70%。

此外，與安慰劑相比，聯合用藥的複發風險降低了48%（HR，0.52；95%CI，0.43-0.63）。與安慰劑組的16.6個月（12.7-22.1）相比，中位無復發生存期（RFS）為93.1個月（47.9-NA），在96個月時，RFS率分別為50%和35%。聯合用藥組和安慰劑組的中位無遠處轉移生存期（DFMS）為NA（95%CI，NA-NA）和114.6個月，相當於遠處轉移風險降低44%（HR，0.56；95%CI，0.44-0.71）。達拉非尼/曲美替尼的8年DFMS發生率為64%，安慰劑為53%。

報導了對切除的III期黑色素瘤的任何標準可用輔助治療的最長隨訪長達10年。與安慰劑相比，達拉非尼聯合曲美替尼在DFS和DMFS方面有持久的改善，OS和MSS在數字上有所改善，但沒有統計學意義，儘管復發後進行了有效的系統治療。這些結果與試驗早期數據中的3年（分別為86%和77%）和5年（分別為79%和70%）OS率一致。在5年隨訪中，聯合用藥組（95%CI，47.9-NR）和安慰劑（HR，0.51；95%CI，0.42-0.61）的中位RFS未達到（NR），16.6個月（95%CI，12.7-22.1）的中位數RFS也未達到。五年RFS率分別為52%（95%CI，48%-58%）和36%（95%CI，32%-41%）。

根據COMBI-AD的研究結果，達拉非尼加曲美替尼於2018年4月獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，用於BRAF V600E/K突變和完全切除術後淋巴結受累患者的輔助治療。雙盲、安慰劑對照、3期COMBI-AD試驗招募了完全切除的皮膚黑色素瘤患者，這些患者是BRAF V600E/K突變體。需要進行IIIA、IIIB或IIIC病分期的患者，在隨機分組前12週內接受了切除手術，並且他們之前不能接受系統性治療。他們還需要擁有0到1的ECOG績效狀態。

參與者隨機接受每日兩次150mg的達拉非尼和每日一次2mg的曲美替尼（n=438）或匹配的安慰劑（n=432）。治療持續1年或直到復發、不可接受的毒性、撤銷同意或死亡。分層因素包括BRAF突變（V600E或V600K）和疾病階段（IIIA、IIIB或IIIC）。主要終點是RFS，次要終點是OS、DMFS、無復發和安全性。

主要分析包括RFS（HR，0.47；95%CI，0.39-0.58；P＜0.001）、DMFS（HR，0.51；95%CI，0.40-0.65）和OS（HR，0.53；95%CI，0.42-0.79；P=0.0006）數據，中位隨訪時間為34個月。一項更新的分析包括RFS和DMFS數據，平均隨訪時間為44個月。最近的先前分析報告了中位數隨訪60個月的RFS和DMFS數據。

在2024年ASCO年會上提交的結果是事後分析，報告了RFS、DMFS和MSS。 在最長的隨訪期內報告OS，最長可達125個月。聯合組的中位隨訪時間為100.0個月（範圍0-125），安慰劑組為82.5個月（距離1-122）。分別有71%和69%的患者接受了OS分析。聯合用藥組和安慰劑組的複發率分別為46%和63%。每組分別有29%和31%的患者死亡；這些患者中分別有23%和26%死於黑色素瘤。在研究結束時，共有51%的聯合用藥組患者和44%的安慰劑組患者繼續接受隨訪。

兩組之間的基線特徵非常平衡。除了BRAF V600K突變的亞組（n=37；HR，1.95；95%CI，0.84-4.50）外，在大多數預先指定的亞組中都觀察到達拉非尼/曲美替尼的OS益處。

當進一步檢查時，在BRAF V600E突變患者中，達拉非尼/曲美替尼組的8年OS率為71%,而安慰劑組為63%（HR，0.75；95%CI，0.58-0.96），相比之下，BRAF V600K突變組為77%對64%（HR，1.95；95%CI，0.84-4.50）。但是，請注意，置信區間非常寬，而且它是一個小的亞組。

在BRAF V600E突變體亞組中，使用達拉非尼/曲美替尼的中位RFS為109.3個月（95%CI，47.9-NA），而使用安慰劑的中位RFS為16.6個月（95%CI，12.7-22.1）（HR，0.52；95%CI，0.42-0.63）；在BRAF V600K亞組中，各自的中位RFS分別為55.5u200bu200b個月（95%CI，22.5-NA）和16.6個月（95%CI，5.6-NA）（HR，0.59；95%CI，0.32-1.09）。在BRAF V600E突變組中，使用達拉非尼/曲美替尼和安慰劑的8年RFS率分別為51%和35%,u200bu200b相比之下，在BRAF V600K突變組中為43%和36%。

與安慰劑組的8.4週（範圍4.6-25.1）相比，達拉非尼/曲美替尼組在疾病復發後開始首次全身治療的中位時間為8.6週（範圍3.9-26.7）。分別有37%和49%的患者接受了治療後系統治療。在達拉非尼/曲美替尼組，這些包括抗PD-1（26%）、抗CTLA-4（18%）、BRAF靶向治療（21%；BRAF抑製劑，21%；MEK抑製劑，18%）、化療（6%）、生物治療（2%）、試驗性治療（2%，或其他（＜1%）。

在安慰劑組，隨後的全身治療包括抗PD-1 （22%）、抗PD-L1（＜1%）、抗CTLA-4（19%），talimogene laherparepvec（＜1%），BRAF靶向治療（37%；BRAF抑製劑，37%；MEK抑製劑，22%）、化療（7%）、生物治療（3%）或試驗性治療（5%）。

安全性結果與之前的COMBI-AD報告一致，大多數惡性腫瘤患者使用達拉非尼/曲美替尼（73%）和安慰劑（86%）解決或恢復了事件。沒有新的安全性問題，也沒有不可逆的長期毒性，惡性腫瘤主要出現在隨訪的前3年。組合組的不良癌症事件發生率為12%，安慰劑組為9%。