吉瑞替尼(gilteritinib)說明書

一．通用名稱:富馬酸吉瑞替尼片

商品名稱:適加坦(XOSPATA)

全部名稱:吉瑞替尼,吉列替尼,吉特替尼,吉瑞替尼,XOSPATA,GITELI

二．適應症：吉瑞替尼(gilteritinib)是一種激酶抑製劑，用於治療經FDA批准的測試檢測出FLT3突變的複發性或難治性急性髓細胞白血病(AML)成年患者。

三．用法用量：

推薦起始劑量為120 mg，每日一次，隨餐或不隨餐，在沒有疾病進展或不可接受的毒性的情況下，建議治療至少6個月，以便產生臨床反應。

四．劑型和強度

片劑:40毫克。

五． 禁忌症

對吉瑞替尼或任何輔料過敏。在臨床試驗中觀察到過敏反應。

六．警告和注意事項

1.後部可逆性腦病綜合徵

在臨床試驗中接受吉瑞替尼治療的319名患者中，1%出現了後部可逆性腦病綜合徵(PRES ),症狀包括癲癇發作和精神狀態改變。 吉瑞替尼停藥後症狀已緩解。 PRES的診斷需要通過腦成像，優選磁共振成像(MRI)來確認。出現PRES的患者應停用吉瑞替尼。

2.間期延長

吉瑞替尼與延長的心室復極(QT間期)有關。在臨床試驗中，317名接受吉瑞替尼治療的患者在基線後進行QTc測量，發現1%的患者QTc間期大於500毫秒，7%的患者QTc較基線增加大於60毫秒。在第1個週期的第8天和第15天，以及在接下來的兩個週期開始之前，在開始使用吉替尼治療之前進行心電圖(ECG)。對於QTcF >500毫秒的患者，中斷並減少XOSPATA劑量。 低鉀血症或低鎂血症可能增加QT間期延長的風險。 XOSPATA給藥前和給藥期間糾正低鉀血症或低鎂血症。

3.胰腺炎

在臨床試驗中接受吉瑞替尼治療的319名患者中，4%出現胰腺炎。評估出現胰腺炎症狀和體徵的患者，中斷並減少胰腺炎患者的吉瑞替尼劑量。

4.胚胎-胎兒毒性

根據在動物中的發現及其作用機制，吉瑞替尼在給孕婦使用時會導致胚胎-胎兒損傷。在動物生殖研究中，在器官形成期間對懷孕大鼠使用吉瑞替尼導致胚胎-胎兒死亡、抑制胎兒生長和母體接觸致畸(AUC24)約為AUC的0.4倍24接受推薦劑量的患者。建議有生育能力的女性在吉瑞替尼治療期間以及最後一劑吉瑞替尼後的6個月內使用有效的避孕措施。建議有生殖能力的女性伴侶的男性在吉瑞替尼治療期間以及最後一劑XOSPATA後的4個月內使用有效的避孕措施。孕婦、接受吉瑞替尼治療時懷孕的患者或有懷孕女性伴侶的男性患者應被告知對胎兒的潛在風險。

七． 不良反應

最常見的不良反應(≥20%)是轉氨酶升高、肌痛、關節痛、疲勞不適、發熱、粘膜炎、水腫、皮疹、非感染性腹瀉、呼吸困難、噁心、咳嗽、便秘、眼疾、頭痛、頭暈、低血壓、嘔吐和腎功能損害。

八．藥物相互作用

1.聯合P-gp和強CYP3A誘導劑

吉瑞替尼與聯合P-gp和強CYP3A誘導劑一起使用可減少可能會降低XOSPATA療效的吉瑞替尼暴露。 避免XOSPATA與聯合P-gp和強CYP3A誘導劑同時使用。

2.強CYP3A抑製劑

吉瑞替尼與CYP3A強抑製劑同時使用會增加吉瑞替尼的暴露。考慮不是強CYP3A抑製劑的替代療法。如果認為同時使用這些抑製劑對患者的護理至關重要，則應更頻繁地監測患者的XOSPATA不良反應。中斷並減少具有嚴重或危及生命毒性的患者的XOSPATA劑量。

3.靶向5HT2B受體或適馬非特異性受體的藥物

聯合使用吉瑞替尼可能會降低針對5HT的藥物的作用2B受體或σ非特異性受體(如艾司西酞普蘭、氟西汀、舍曲林)。避免這些藥物與XOSPATA同時使用。

4.P-gp、BCRP和OCT1底物

基於在試管內資料顯示，吉瑞替尼是一種P-gp、乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)和有機陽離子轉運蛋白1 (OCT1)抑製劑。與吉瑞替尼合用可能會增加P-gp、BCRP和OCT1底物的暴露，這可能會增加這些底物的不良反應的發生率和嚴重性。對於P-gp、BCRP或OCT1底物，如果小的濃度變化可能導致嚴重的不良反應，則應按照相應處方信息中的建議，減少此類底物的劑量或修改其給藥頻率，並監測不良反應。

臨床藥理學

1.作用機制

吉瑞替尼是一種抑制多種受體酪氨酸激酶的小分子，包括FMS樣酪氨酸激酶3 (FLT3)。 吉瑞替尼證明了在外源性表達FLT3(包括FLT3-ITD、酪氨酸激酶結構域突變(TKD) FLT3-D835Y和FLT3-ITD-D835Y)的細胞中抑制FLT3受體信號傳導和增殖的能力，並且它在表達FLT3-ITD的白血病細胞中誘導凋亡。

2.藥效學

在接受120 mg吉瑞替尼治療的複發或難治性AML患者中，FLT3磷酸化的顯著(> 90%)抑製作用迅速(首次給藥後24小時內)且持續，其特徵為離體血漿抑制活性(PIA)測定。

3.藥代動力學

xa0除非另有說明，否則每天一次服用120 mg吉瑞替尼後，觀察到以下藥代動力學參數。在復發或難治性AML患者中，每日一次劑量為20 mg至450 mg(推薦劑量的0.17至3.75倍)時，吉瑞替尼暴露量(Cmax和AUC24)成比例增加。吉瑞替尼平均(SD)穩態Cmax為374 ng/mL ( 190)，AUC24為6943 ng HR/mL(3221)。給藥後15天內達到穩態血漿水平，累積約10倍。

吸收：

在禁食狀態下，觀察到的達到最大吉瑞替尼濃度(tmax)的時間大約在給藥後4至6小時之間。

新陳代謝：

吉瑞替尼主要通過CYP3A4代謝在試管內。在穩定狀態下，人體內的主要代謝物包括M17(通過N-脫烷基作用和氧化作用形成)、M16和M10(均通過N-脫烷基作用形成)。這3種代謝物均未超過母體總暴露量的10%。

十．在特定人群中使用

哺乳期:建議女性不要母乳喂養。

兒科;兒童患者的安全性和有效性尚未確定。

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