Olverembatinib的最新研究數據，進一步驗證了對普納替尼或阿西米尼（Asciminib）耐藥患者的療效

第一代和第二代酪氨酸激酶抑製劑（TKIs）治療失敗的慢性髓細胞白血病（CML）患者預後不良。 Olverembatinib是一種新型的第三代TKI，在慢性髓細胞白血病和費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）患者中顯示出很強的抗腫瘤活性。一項研究報告了Olverembatinib在中國境外CML和Ph+ALL患者中的安全性、有效性和藥代動力學（PK），特別是在之前接受過第三代TKI普納替尼（Ponatinib）和/或變構STAMP抑製劑阿西米尼（Asciminib）治療的患者中。

方法：隔日口服一次Olverembatinib（QOD）。在單藥治療隊列中，患者在至少2次既往tki治療失敗後被招募（對於攜帶T315I突變的患者，既往tki治療次數不限），並隨機接受30、40或50mg的隔日口服一次Olverembatinib，28天為一個週期。在聯合隊列中，對至少1例第二代TKI耐藥的Ph+B細胞前體ALL（BCP-ALL）或淋巴樣CML-BP（CML-LBP）患者入選，並聯合應用隔日口服一次Olverembatinib（30或40mg）和CD19/CD3雙特異性抗體（雙特異性T細胞接合器）貝林妥歐單抗（Blinatumomab）。

患者：截至2023年6月30日，共有76名患者入選，其中57名為慢性粒細胞白血病（CML-CP）患者，19名為晚期Ph+白血病（CML_AP、CML-LBP、Ph+ALL）患者。中位（範圍）年齡為54.5（21-80）歲，56.6%的患者為男性。 11名（14.5%）、23名（30.3%）和39名（51.3%）患者分別接受了2次、3次和≥4次TKI。

共有40名（52.6%）患者曾接受過普納替尼治療，其中67.5%的患者對該藥物有耐藥性，25.0%的患者對藥物不耐受，7.5%的患者因其他原因失敗。共有21名（27.6%）患者曾接受過阿西米尼治療，其中71.4%的患者對該藥物有耐藥性，19.1%的患者對該藥物不耐受，9.5%的患者因其他原因失敗。在基線時，31.6%的患者有T315I突變，38.2%的患者有高血壓。治療的中位（範圍）持續時間為24.1（0-134）週。 PK分析顯示，全球患者的PK圖譜與中國患者的歷史數據相似。

功效結果：在50名可評估療效的CML-CP患者中，56.8%（25/44）實現了完全的細胞遺傳學應答（CCyR），42.9%（21/49）實現了主要分子應答（MMR）。在攜帶T315I突變的CML-CP患者中，CCyR和MMR的發生率分別為60.0%（9/15）和43.8%（7/16）；在沒有T315I突變的患者中，CCyR和MMR的發生率分別為55.2%（16/29）和42.4%（14/33）；在對普納替尼耐藥的患者中，CCyR和MMR的發生率分別為53.3%（8/15）和37.5%（6/16）；在阿西米尼耐藥患者中，CCyR和MMR的發生率分別為42.9%（3/7）和37.5%（3/8）。

在13名可評估療效的晚期Ph+白血病患者中，23.1%（3/13）的患者實現了MMR，其中1名患者攜帶T315I突變，2名患者T315I基因突變陰性且對普納替尼耐藥。在聯合隊列中，2名Ph+BCP ALL患者接受了Olverembatinib 30mg QOD聯合貝林妥歐單抗治療。兩名患者在1個治療週期後均達到CCyR，1名患者達到陰性最小殘留疾病（MRD）狀態。

安全性結果：共有12名CML-CP患者和7名晚期Ph+白血病患者因不良事件（AE n=4）、疾病進展（n=7）和其他原因（n=8）等原因停止治療。共有54名（83.1%）患者在接受Olverembatinib治療後出現任何級別的治療相關AE。 ≥3名患者中發生的≥3級TRAE包括血小板減少症（17.0%）、中性粒細胞減少症（13.8%）、血肌酸激酶升高（13.8%）、白細胞減少症（7.7%）、貧血（4.6%）和脂肪酶升高（4.6%）。 10名（15.4%）患者出現了治療相關的嚴重不良事件（SAE）。

結論：無論T315I突變狀態如何，Olverembatinib單藥治療或聯合貝林妥歐單抗治療在重度預處理慢性髓細胞白血病（CML）或費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）患者中有效且耐受性良好，在對普納替尼和/或阿西米尼耐藥或不耐受的患者中有效。 Olverembatinib可能為兩次或多次tki失敗的CML或Ph+ALL患者提供一種有效的治療選擇。