奈拉替尼（Neratinib）的耐藥處理

以下是在HER2突變轉移性乳腺癌（MBC）中克服耐奈拉替尼（Neratinib）抗性的三種可能方法：雙重HER2靶向；與PI3K、mTOR、MEK或CDK4/6抑製劑的組合；和連續TKI治療。每個人的體質不同，對藥物的耐藥反應也不同，如果使用藥物後出現耐藥，請及時告知您的醫生，不可自行調整藥物劑量。

1、雙重HER2靶向：奈拉替尼加單克隆抗體或抗體-藥物綴合物HER2的雙重靶向(無論是前期還是疾病進展期)已被證明對HER2突變型MBC患者有效。此外在奈拉替尼加氟維司群治療的疾病進展後添加曲妥珠單抗導致五分之四的患者出現再反應，同時伴有ctDNA下降。在臨床前，在HER2突變癌症模型中，奈拉替尼聯合曲妥珠單抗產生了比單獨使用任一藥物更強的HER2信號傳導和生長抑製作用。

2、與PI3K、mTOR、MEK或CDK4/6抑製劑的組合：HER2/HER3雙突變細胞系的臨床前數據顯示，PI3K抑製劑(Alpelisib)與奈拉替尼的組合克服了奈拉替尼耐藥性。 mTOR抑製劑依維莫司與奈拉替尼的組合抑制了耐奈拉替尼、ER陽性、HER2突變類器官和異種移植物的生長。在兩個HER2陽性的乳腺和結腸直腸PDX模型中，攜帶活化HER2突變(V777L和R678Q)，來源於接受HER2靶向治療的患者，奈拉替尼與MEK抑製劑曲馬替尼、mTOR抑製劑依維莫司或sapanisertib或CDK4/6抑製劑palbociclib的組合協同降低了腫瘤體積，其程度大於任何單獨的藥物。這些組合在HER2陽性的臨床前PDX模型中耐受性良好。但目前正在進行臨床試驗。

3、連續TKI治療：序貫TKI療法長期以來一直是EGFR突變型非小細胞肺癌的標準療法，類似的方法也可用於HER2突變型MBC。 HER2看門人突變T798I在neratinib治療後的臨床進展中在HER2突變MBC中反復出現。臨床前，另一種第二代TKI阿法替尼和第三代TKI奧西默替尼的代謝產物AZ5104阻斷了HER2 T798I突變誘導的細胞生長和信號傳導，這些發現支持測序TKI療法在HER2突變癌症中的臨床研究。

奈拉替尼原研藥在國內以馬來酸奈拉替尼片的名稱上市，並且進入乙類醫保範圍，但僅限於符合適應症的患者報銷，規格40mg*180片每盒的價格可能在七千多人民幣左右。在海外還有出售奈拉替尼仿製藥，藥物成分與原研藥的藥物成分基本一致，孟加拉藥廠生產的規格40mg*180片每盒的價格可能在四千多人民幣左右（受匯率影響價格可能會發生波動），更多海外藥物資訊及具體價格諮詢藥得醫學顧問。