佩米替尼(pemigatinib)详细说明书:适应症、用法用量、副作用、注意事项

佩米替尼對既往接受過治療且伴FGFR2融合/重排的局部晚期/轉移性膽管癌患者，以及復發/難治性且伴FGFR1重排的髓系/淋系腫瘤(MLNs)患者均具有明確的治療活性。

1.佩米替尼(pemigatinib)適應症

‌1.1膽管癌‌

適用於治療經FDA批准檢測證實存在成纖維細胞生長因子受體2(FGFR2)融合或其他重排的、既往接受過治療的不可切除局部晚期或轉移性膽管癌成人患者。

該適應症的批准主要取決於該治療方案的總體的緩解率及其相對的緩解的持續時間的加速，而隨後的後續的批准還將取決於對其臨床的獲益的進一步的確證性試驗的結果。

‌1.2FGFR1重排髓系/淋巴系腫瘤‌

佩米替尼(pemigatinib)適用於治療存在成纖維細胞生長因子受體1(FGFR1)重排的複發或難治性髓系/淋巴系腫瘤(MLNs)成人患者。

圖片來自公開渠道（如FDA官網、原研藥廠官網等），僅供參考。

‌2.佩米替尼(pemigatinib)的用法用量‌

‌2.1患者選擇‌

‌膽管癌患者‌需通過FDA批准的檢測方法確認FGFR2融合/重排。

‌FGFR1重排MLNs患者‌需確認存在FGFR1重排。目前尚無FDA批准的檢測方法用於篩選佩米替尼(pemigatinib)治療的FGFR1重排患者。

‌2.2推薦劑量‌

(1)‌服藥說明‌：

佩米替尼(pemigatinib)每日約在同一時間服用，可與食物同服或空腹服用。

整片吞服，不可壓碎、咀嚼、分割或溶解藥片。

若漏服超過4小時或發生嘔吐，跳過該次劑量，按原計劃服用下一劑。

(2)‌膽管癌‌：

推薦劑量為13.5mg口服每日1次，連續服用14天后停藥7天(21天為一周期)，直至疾病進展或出現不可耐受毒性。

(3)‌FGFR1重排髓系/淋巴系腫瘤‌：

推薦劑量為13.5mg口服每日1次(連續服用)，直至疾病進展或出現不可耐受毒性。

‌2.3與強效/中效CYP3A抑製劑聯用時的劑量調整‌

避免佩米替尼(pemigatinib)與強效或中效CYP3A抑製劑聯用。若無法避免聯用：

將佩米替尼的初始的劑量從13.5mg調整至了9mg。

若原劑量為9mg，則進一步降至4.5mg

停用強效/中效CYP3A抑製劑後(經過該抑製劑3個血漿半衰期)，恢復至聯用前的佩米替尼(pemigatinib)劑量。

‌2.4嚴重腎功能不全患者的推薦劑量‌

對於嚴重腎功能不全患者(eGFR15-29mL/min/1.73m²，採用MDRD公式估算)：

推薦劑量為9mg，按適應症對應的間歇或連續給藥方案使用。

‌2.5嚴重肝功能不全患者的推薦劑量‌

對於嚴重肝功能不全患者(總膽紅素>3×ULN且伴任意AST升高)：

推薦劑量為9mg，按適應症對應的間歇或連續給藥方案使用。

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‌3.佩米替尼(pemigatinib)劑型與規格‌

（1）、4.5mg，圓形，白色至類白色片劑，一面刻有"I"，另一面刻有"4.5"。

（2）、9mg，橢圓形，白色至類白色片劑，一面刻有"I"，另一面刻有"9"。

（3）、13.5mg，圓形，白色至類白色片劑，一面刻有"I"，另一面刻有"13.5"。

‌4.佩米替尼(pemigatinib)禁忌症‌

無。

5.佩米替尼(pemigatinib)的注意事項‌

‌5.1眼部毒性‌

(1)‌視網膜色素上皮脫離(RPED)‌

佩米替尼(pemigatinib)可能導致RPED，臨床表現為視力模糊、飛蚊症或閃光幻覺。在佩米替尼(pemigatinib)臨床試驗中未常規採用光學相干斷層掃描(OCT)監測無症狀RPED，因此無症狀RPED的發生率尚不明確。

‌監測要求‌：

用藥前需進行包括OCT在內的全面眼科檢查。

治療前6個月每2個月復查，之後每3個月復查。

出現視覺症狀時需緊急眼科評估，並每3週隨訪至症狀緩解或停藥。

(2)‌乾眼症‌

在635例患者中發生率31%(3-4級佔1.6%)。

建議按需使用oculardemulcents(眼潤滑劑)治療。

5.2高磷血症與軟組織鈣化

佩米替尼(pemigatinib)可能引發高磷血症，導致軟組織鈣化、皮膚鈣化、鈣質沉著症及非尿毒症性鈣化防禦。血磷升高是佩米替尼(pemigatinib)的藥效學效應。

監測與處理：

血磷>5.5mg/dL時啟動低磷飲食；

血磷>7mg/dL時立即開始降磷治療。

根據高磷血症持續時間和嚴重程度暫停/減量/永久停藥。

5.3胚胎-胎兒毒性

(1)作用機制：

如動物研究所示，對於器官的形成期的胎兒，佩米替尼的給藥均可致胎兒畸形、生長遲緩甚至死亡，其對胎兒的毒性均低於臨床的安全AUC值13.5mg。

(2)風險管控措施：

孕婦應告知胎兒潛在風險。

育齡女性在治療期間及末次給藥後1週需有效避孕。

男性患者中有育齡女性伴侶者需在治療期間及末次給藥後1週採取避孕措施。

6.佩米替尼(pemigatinib)的不良反應/副作用

眼部毒性、高磷血症與軟組織鈣化。

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‌7.佩米替尼(pemigatinib)的藥物相互作用‌

‌7.1其他藥物對佩米替尼(pemigatinib)的影響‌

(1)‌強效/中效CYP3A誘導劑‌

佩米替尼(pemigatinib)與強效或中效CYP3A誘導劑聯用會降低培米替尼的血漿濃度，可能導致療效下降。應避免佩米替尼(pemigatinib)與強效或中效CYP3A誘導劑聯用。

(2)‌強效/中效CYP3A抑製劑‌

佩米替尼(pemigatinib)與強效或中效CYP3A抑製劑聯用會增加培米替尼的血漿濃度，可能加重不良反應發生率及嚴重程度。應避免此類聯用。若無法避免，需減少佩米替尼(pemigatinib)劑量。

‌8.佩米替尼(pemigatinib)的特殊人群用藥‌

‌8.1妊娠‌

根據動物研究結果及其作用機制，孕婦使用佩米替尼(pemigatinib)可能導致胎兒損害或流產。目前尚無孕婦使用佩米替尼(pemigatinib)的臨床數據。經低於臨床的13.5mg的人體暴露量的培米替尼的血漿暴露量的器官形成期的妊娠大鼠的觀察仍然發現了胎兒的畸形、生長遲緩以及胚胎的死亡等一系列的胎兒異常。應告知孕婦對胎兒的潛在風險。

美國普通人群中，臨床確診妊娠的主要出生缺陷背景風險為2%-4%，自然流產為15%-20%。

‌8.2哺乳‌‌

尚無培米替尼及其代謝物在母乳中含量及對乳兒影響的數據。鑑於佩米替尼(pemigatinib)可能對母乳喂養兒童造成嚴重不良反應，建議治療期間及末次給藥後1週內停止哺乳。

‌8.3有生育潛力的女性/男性‌

孕婦使用佩米替尼(pemigatinib)可能導致胎兒損害。

‌女性‌治療期間及末次給藥後1週內需採取有效避孕措施。

‌男性‌有生育潛力女性伴侶者，治療期間及末次給藥後1週內需採取有效避孕。

‌8.4兒童用藥‌

至目前為止，對於兒童的佩米替尼的安全性和有效性還尚未有充分的研究和確立。

‌8.5老年用藥‌

老年患者與年輕患者的安全性和有效性無總體差異。

‌8.6腎功能不全‌

嚴重腎功能不全患者應慎用減量，輕中度腎功能不全‌的患者無需對藥物的劑量進行調整。

‌終末期腎病‌接受間歇性血液透析患者無需調整劑量。

‌8.7肝功能不全‌

‌嚴重肝功能不全‌(總膽紅素>3×ULN伴任意AST升高)的患者需減量使用。

‌輕度(總膽紅素>ULN至1.5×ULN或AST>ULN)、中度(總膽紅素>1.5-3×ULN伴任意AST升高)均無需調整劑量。

9.佩米替尼(pemigatinib)的描述

佩米替尼(pemigatinib)是一種激酶抑製劑，化學名為3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(嗎啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氫-2H-吡咯並[3',2':5,6]吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-酮。分子式為C24H27F2N5O4，分子量為487.5克/摩爾。

佩米替尼(pemigatinib)為白色至類白色固體。佩米替尼(pemigatinib)的溶解度與pH值相關，pH值升高時溶解度降低。佩米替尼(pemigatinib)片劑為無包衣片劑，用於口服。片劑規格為4.5毫克、9毫克或13.5毫克，其中活性成分為佩米替尼(pemigatinib)。非活性成分包括硬脂酸鎂、微晶纖維素和羥乙酸澱粉鈉。

10.佩米替尼(pemigatinib)的臨床藥理學

10.1作用機制

佩米替尼(pemigatinib)是一種靶向FGFR1、2和3的小分子激酶抑製劑，IC50值小於2nM。佩米替尼(pemigatinib)對FGFR4的抑制力卻高達對FGFR1、2、3的100倍之多，在體外的實驗中都能明顯地見到其對FGFR4的抑製作用。佩米替尼(pemigatinib)抑制FGFR1-3磷酸化和信號傳導，並降低癌細胞系的細胞活力，這些癌細胞系存在激活FGFR擴增和融合，導致FGFR信號傳導的組成性激活。組成性FGFR信號傳導可以支持惡性細胞的增殖和存活。

10.2藥效學

血清磷酸鹽

由於FGFR抑制，Pemigatinib導致血清磷酸鹽水平升高。 Pemigatinib的量逐漸升高（即每日的1至20毫克的劑量範圍內）之際，其對血清的磷酸鹽的升高同樣呈正比例性，進而對患者的高磷酸血症的風險也都隨之而增高。

心臟電生理學

在劑量為最大推薦劑量的1.5倍時，佩米替尼(pemigatinib)不會導致QTc間期平均大幅增加(即>20毫秒)。

10.3藥代動力學

口服的穩態AUC0-24h的幾何平均數(CV%)僅達2620nM·h(54%),Cmax僅為236nM(56%)，明顯不能達到預期的作用。 pemigatinib的穩態濃度在1至20mg(推薦劑量的0.07至1.5倍)的劑量範圍內呈比例升高。 pemigatinib在4天內達到穩態，每日一次重複給藥後，其蓄積比中位數為1.63(範圍為0.63至3.28)。

(1)吸收

達到pemigatinib血漿峰濃度(Tmax)的中位時間為1.13(0.50-6.00)小時。

食物的影響

將佩米替尼(pemigatinib)與高脂肪和高熱量膳食(約1000卡路里，其中150卡路里來自蛋白質，250卡路里來自碳水化合物，500-600卡路里來自脂肪)一起服用對pemigatinib藥代動力學沒有臨床顯著影響。

(2)分配

口服13.5mg劑量後，估計表觀分佈容積為235L(60.8%)。 pemigatinib的蛋白結合率為90.6%，且與體外濃度無關。

(3)消除

Pemigatinib的幾何平均(%CV)消除半衰期(t½)為15.4(51.6%)小時，幾何平均表觀清除率(CL/F)為10.6L/h(54%)。

(4)代謝

佩米替尼(pemigatinib)在體外主要經CYP3A4代謝。血漿中主要的藥物相關成分為未改變的佩米替尼(pemigatinib)。

(5)排泄

單次口服11毫克放射性標記的pemigatinib後，82.4%的劑量在糞便中回收(1.4%為未改變的)，12.6%的劑量在尿液中回收(1%為未改變的)。

11.佩米替尼(pemigatinib)的非臨床毒理學

11.1致癌作用、致突變作用、生育力受損

尚未對pemigatinib進行致癌性研究。

在體外細菌回复突變(Ames)試驗中，Pemigatinib沒有致突變性；在體外染色體畸變試驗和大鼠體內微核試驗中，Pemigatinib沒有致斷裂性。

尚未開展針對pemigatinib的生育力專門研究。口服pemigatinib未出現任何可能導致男性和女性生殖器官生育力受損的劑量相關性結果。

12.佩米替尼(pemigatinib)的儲存方法

將佩米替尼(pemigatinib)片劑儲存在室溫20°C至25°C(68°F至77°F)下；允許溫度波動至15°C至30°C(59°F至86°F)