PD-1治疗晚期肾癌及黑色素瘤的Ib期临床研究

1、试验目的

在晚期肾癌及黑色素瘤患者中考察重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液联合阿昔替尼给药的耐受性及安全性，确定剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）/推荐剂量（RD），为后期临床试验制定给药方案提供依据。

2、试验设计

试验分类

安全性和有效性

试验分期

I期

设计类型

单臂试验

随机化

非随机化

盲法

开放

试验范围

国内试验

3、受试者信息

年龄

18岁至

75岁

性别

男+女

健康受试者

无

入选标准

1.18—75岁的男性或女性；

2.ECOG PS：0～1分；

3.至少接受过一线标准治疗后出现疾病进展或不能耐受，并经病理学确诊的晚期肾细胞癌和恶性黑色素瘤患者；

4.同意提供肿瘤组织标本（尽可能为肿瘤新鲜组织，用于检测PD-L1表达以及浸润淋巴细胞情况）；

5.至少有一个可评价的病灶（只有1个可测量的淋巴结病灶除外）（常规CT扫描≥20 mm，螺旋CT扫描≥10 mm，可测量病灶未接受过放疗）；

6.预计生存期≥3个月；

7.患者可有脑/脑膜转移史，但必须在研究开始前经过局部治疗（手术/放疗），并且临床稳定至少3月（允许之前使用皮质类固醇药物，但同步系统性使用皮质类固醇药物的患者需排除）；

8.主要器官功能正常（在入组前14天），即符合方案规定相关实验室检查标准：

9.治疗前4周内未接受过系统性皮质类固醇药物治疗；

10.有生殖能力的男性或有怀孕可能性的女性，必须在试验过程中使用高度有效的避孕方法（如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂），且在治疗结束后继续避孕12个月；

11.受试者自愿加入研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

排除标准

1.既往接受过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2治疗以及阿昔替尼治疗的患者；

2. 已知对重组人源化抗PD-1单克隆抗体药物及其组分过敏者；

3. 研究治疗开始前4周内接受过其他抗肿瘤治疗（包括皮质类固醇治疗、免疫治疗）或参与其他临床研究的，或尚未从上次毒性中恢复的（除外2度脱发及1度神经毒性）；

4. 妊娠或哺乳期妇女；

5. HIV检测结果阳性；

6. 活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者：HBsAg或HBcAb阳性者同时检测到HBV DNA拷贝数阳性（定量检测限为500IU/ml）；这类患者研究筛查时必须检测 HBV DNA；HCV抗体检测结果阳性的患者，仅当HCV RNA的PCR检测结果为阴性时，方可入选本研究。

7. 有活动性结核病史；

8. 伴有临床症状或需要对症处理的大量胸水或腹水；

9. 患有自身免疫性疾病，或具有自身免疫性疾病史或需要全身性使用类固醇/免疫抑制剂的综合征病史，如：下垂体炎、肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎、甲状腺机能亢进、甲状腺功能减退等；

10. 其他可能影响方案依从性或干扰结果解释的严重的、无法控制的伴随疾病，包括活动性机会性感染或进展期（严重）感染、不能控制的糖尿病、心血管疾病（纽约心脏病协会分级定义的Ⅲ级或Ⅳ级心衰、Ⅱ度以上心脏传导阻滞、过去6个月内发生心肌梗塞、不稳定性心律失常或不稳定性心绞痛、3个月内发生脑梗塞等）或肺部疾病（间质性肺炎、阻塞性肺病和有症状的支气管痉挛病史）；

11. 排除有活动性中枢神经系统（CNS）转移的受试者。如果受试者的CNS转移能够充分治疗符合入组标准指定的要求，并且受试者的神经系统症状能够在入选前恢复到小于等于CTCAE1度的水平（与CNS治疗有关的残留体征或症状除外）至少2周，则可以参加研究；

12. 研究开始前1周内曾接受造血刺激因子，如集落刺激因子、促红细胞生成素等治疗的患者；

13. 研究开始前4周内接受了活疫苗接种的；

14. 既往接受过异体造血干细胞移植或实体器官移植；

15. 研究开始前4周内进行过大的外科手术（不包括诊断性的外科手术）；

16. 具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍史者；

17. 既往5年内有其它恶性肿瘤病史，但已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外；

18. 研究者判断，可能会增加参加研究相关的风险、或者可能干扰研究结果的解释的其它重度、急性或慢性医学疾病或精神疾病或实验室异常。

目标入组人数

国内试验24人

实际入组人数

登记人暂未填写该信息

4、试验分组

试验药

序号

名称

用法

1.

重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液

试验药 1 重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液 苏州众合生物医药科技有限公司生产；中国江苏省苏州市吴江区龙桥路999号 2016.10.20 20161002 无菌水针剂型；240mg/6ml/瓶；使用在线过滤器（0.2或0.22μm)进行静脉滴注，在60分钟内进行静脉点滴；每2周给药一次；每4周一个治疗周期，直到无法继续获益、不可耐受的毒性、研究者决定、撤回知情同意或死亡；1mg/kg剂量组。

2.

重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液

2 重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液 苏州众合生物医药科技有限公司生产；中国江苏省苏州市吴江区龙桥路999号 2016.10.20 20161002 无菌水针剂型；240mg/6ml/瓶；使用在线过滤器（0.2或0.22μm)进行静脉滴注，在60分钟内进行静脉点滴；每2周给药一次；每4周一个治疗周期，直到无法继续获益、不可耐受的毒性、研究者决定、撤回知情同意或死亡；3mg/kg剂量组。

对照药

序号

名称

用法

1.

不适用

不适用

5、终点指标

主要终点指标及评价时间

序号

指标

评价时间

终点指标选择

1

安全性：不良事件的发生率和严重程度、有临床意义的异常实验室结果、ECG 和生命体征。

57天

安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号

指标

评价时间

终点指标选择

1

药代动力学（PK）参数，单次给药的Cmax、Tmax和AUC0-T、AUC0-∞，t1/2、CL、V及多次给药后稳态下CminCav，波动系数（DF），Vss等参数。

每8周评价一次

有效性指标+安全性指标

2

与靶点相关的药效学指标，如对血液中PD-1 受体占有率进行检测。

每8周评价一次

有效性指标

3

依据肿瘤免疫治疗疗效评价（irRC）和RECIST 标准（v1.1）由研究者评估的肿瘤缓解率（ORR）。

每8周评价一次

有效性指标

4

缓解持续时间（DOR）。

每8周评价一次

有效性指标

5

疾病控制率（DCR）。

每8周评价一次

有效性指标

6

首次出现缓解时间（TTR）。

每8周评价一次

有效性指标

7

无进展生存期（PFS）。

每8周评价一次

有效性指标

8

总生存期（OS）。

每8周评价一次

有效性指标

9

肿瘤组织PD-L1表达和有效性的相关性分析。

每8周评价一次

有效性指标

6、数据安全监察委员会（DMC）

无

7、为受试者购买试验伤害保险

无